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Monogene und multifaktorielle autoinflammatorische Erkrankungen

AGS

Das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) ist eine seltene Erbkrankheit namens Typ-I-Interferonopathie, die sich meist im Säuglingsalter manifestiert und vor allem das Gehirn, das Immunsystem und die Haut betrifft. Es ist außerdem durch das Vorhandensein von Liquor cerebrospinalis mit chronischer Lymphozytose, erhöhten Interferon-alpha-Spiegeln und kardinalen neuroradiologischen Merkmalen wie Hirnverkalkung, Leukoenzephalopathie und Hirnatrophie gekennzeichnet. Das Immunsystem von AGS-Patienten aktiviert destruktive Wege, die auf die weisse Substanz (Myelin) abzielen, die für die bei diesen Patienten beobachteten Gehirnprobleme verantwortlich ist. Daher haben die meisten Kinder leichte bis schwere geistige und/oder körperliche Beeinträchtigungen. In seltenen Fällen kann die Krankheit auch bei Erwachsenen auftreten, die genetische Träger der Krankheit sind.

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Genetik & Epidemiologie

AGS ist eine genetische Erkrankung, die normalerweise autosomal-rezessiv vererbt wird (beide Eltern tragen jeweils eine genetische Mutation). Derzeit ist bekannt, dass es durch Mutationen in den folgenden Genen verursacht wird: ADAR1, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, IFIH1, LSM11 und RNU7-1. In seltenen Fällen kann AGS durch eine einzelne Mutation verursacht werden, die von einem nicht betroffenen Elternteil geerbt wurde, oder es kann ein somatisches Erscheinungsbild beobachtet werden.

 

Das Aicardi-Goutières-Syndrom betrifft weniger als 200.000 Menschen in der US-Bevölkerung. Diese neurologische Erkrankung kommt weltweit in allen Bevölkerungsgruppen vor und wird wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Im Jahr 2014 waren etwa 400 Fälle von AGS bekannt und in der medizinischen Fachliteratur wurden etwas mehr als 120 Fälle gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Es gibt zwei Formen von AGS: eine früh einsetzende Form und eine später einsetzende Form. Die Symptome beginnen bei beiden im Säuglingsalter, jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten.

 

Die früh einzetzende Form ist die schwerwiegendere Form und tritt bei der Geburt auf. Dadurch kommt es zu einer dauerhaften Schädigung der Gehirnfunktionen und zu lebenslangen geistigen und körperlichen Behinderungen. Mit der Zeit können die Symptome schwerwiegender werden, einschliesslich Krampfanfällen, Leberentzündungen, kleinerer Kopfgrösse (Mikrozephalie), Hautausschlägen, abnormalem Verhalten und schlechterer Nahrungsaufnahmefähigkeit von Geburt an.

 

Die später auftretende Form ist die weniger schwerwiegende Form und tritt in den ersten Wochen bis Monaten des Säuglingsalters auf. Mit der Zeit können die Symptome nachlassen oder sich stabilisieren, es kann jedoch zu anhaltenden neurologischen Problemen kommen. Eine Fehlregulation des Immunsystems ist ebenfalls damit verbunden und kann sich leicht bis lebensbedrohlich auf andere Organe auswirken. AGS kann viele Organe beeinträchtigen, darunter Herz, Leber, Lunge, Haut und Nieren; mit Symptomen wie schwacher oder versteifter Muskulatur (Spastik), intermittierendem Fieber, abnehmendem Kopfumfang, Entwicklungsverzögerungen, Hautproblemen/Frostbeulen (Hautausschlag, Läsionen oder Schwellungen an Fingern, Zehen und Ohren aufgrund kalter Temperaturen) und emotionaler Reizbarkeit.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose des Aicardi-Goutières-Syndroms wird auf der Grundlage klinischer Symptome, Bildgebung des Gehirns, Tests der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und der Ergebnisse der genetischen Sequenzierung gestellt.

 

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein wichtiges Diagnoseinstrument für Hirnanomalien, da sie Muster im Gewebe erkennen kann, die für AGS charakteristisch sind. Für den Arzt ist es von entscheidender Bedeutung, die Ansammlung von Kalzium (Verkalkungen) sowie die Schrumpfung oder Atrophie des Gehirns zu beurteilen. Die Untersuchung der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) (Analyse der Flüssigkeit aus dem Rückenmark) kann Immunanomalien und/oder Erhöhungen von Interferon-Gamma aufdecken, was ein Zeichen für AGS sein kann.

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für AGS und die Behandlung der Symptome richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen jedes Patienten. Zu den Therapien können Brustphysiotherapie bei Atemwegskomplikationen, Ernährungsunterstützung mit spezieller Diät, Anfallskontrolle mit krampflösenden Medikamenten, endokrine Probleme mit Schilddrüsenmedikamenten, hämatologische Probleme mit Blutplättchentransfusionen und bei Bedarf eine empirische Therapie mit Immunsuppressiva gehören. Viele Kinder mit AGS profitieren von Physiotherapie und Sprachtherapie, um durch neurologische Schäden verursachte Schwächen zu bekämpfen.

 

Zu den in Betracht gezogenen neuen Therapien gehören: JAK-Inhibitoren (gegen nicht-neurologische Anzeichen von Typ-I-Interferonopathien), Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, antiretrovirale Arzneimittel (gegen ZNS-Beteiligung), Anti-IFN-α-Antikörper, Anti-Interleukin-Medikamente (IL-6), Antimalariamittel und andere cGAS-Inhibitoren. Eine veränderte DNA-Methylierung und ISG-Expression können als Biomarker und potenzielle zukünftige Behandlungsziele bei AGS in Betracht gezogen werden.

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Labortests und -ergebnisse

Blutuntersuchungen bestätigen die Krankheit möglicherweise nicht, wohingegen im ZNS einer Lumbalpunktion ein Anstieg von Interferon, Lymphozyten und Neopterin festgestellt werden kann.

 

Kinder mit AGS sollten auf Folgendes überwacht werden:

  • Glaukomsymptome, insbesondere in den ersten Lebensmonaten, mit jährlicher Untersuchung nach dem ersten Lebensjahr

  • endokrine Probleme, einschliesslich Diabetes und Schilddrüsenfehlregulation

  • Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und einer entzündlichen Kardiomyopathie

  • Thrombozytenwerte und zugehörige Marker für ein erhöhtes Blutungsrisiko

  • Neurologische Blutgefässtests

  • Knochen und mögliche Gelenkluxationen im Zusammenhang mit AGS-Motor- und Wirbelsäulenproblemen

​AOSD

Morbus Still des Erwachsenen (AOSD) ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die hauptsächlich in zwei Altersintervallen auftritt (16 bis 25 und 36 bis 46 Jahre) und überwiegend mehr Frauen als Männer betrifft. Bei bestimmten Patienten ist AOSD die Fortsetzung einer sJIA im Kindesalter. Die klinischen Merkmale von AOSD und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) legen nahe, dass beide klinischen Phänotypen dieselbe Krankheit mit unterschiedlichem Erkrankungsalter darstellen. Die Ursache von AOSD ist unbekannt, sie ist jedoch durch tägliches Fieber, Arthritis und einen lachsrosa Ausschlag gekennzeichnet.

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Genetik & Epidemiologie

Morbus Still des Erwachsenen (AOSD) wurde bisher nicht mit einem bestimmten Gen in Verbindung gebracht. Daher sind die diagnostischen Kriterien klinischer Natur und werden nicht durch Gentests überprüft.
Die geschätzte Prävalenz (unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit) beträgt weltweit 0,62 pro 100.000 Personen. Die Zahl der Fälle in Japan und der Türkei könnte aufgrund aktueller Daten etwas höher sein.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die Symptome sind systemisch und umfassen: Fieber, Hautausschlag, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Myalgie, Arthritis, Hepatomegalie, Perikarditis, Pleuritis, schwere Anämie, Bauchschmerzen, Nierenfunktionsstörung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Halsschmerzen und Gewichtsverlust (kann schnell auftreten).

 

Hohes Tagesfieber (≥ 39 °C) steigt in der Regel jeden Abend etwa zur gleichen Zeit am Abend an und normalisiert sich morgens wieder. Diese Fieber können von einem Gefühl extremer Müdigkeit mit Ausschlag begleitet sein.

 

Zu den Haut-/Hautmanifestationen gehört ein lachsrosa Ausschlag (kleine, nicht juckende Flecken oder Flecken mit einem Durchmesser von bis zu 5 cm), der schnell verschwindet und sich normalerweise an Rumpf, Hals und Extremitäten zeigt und bei 95 % der Patienten auftritt. Es kann auch Urtikaria (Nesselsucht) auftreten, die juckend sein kann. Fieber und Hautsymptome können Monate oder sogar Jahre vor der Entwicklung einer chronischen Arthritis auftreten. Muskeln und Gelenke, die typischerweise die Knie und Handgelenke betreffen, können anschwellen und aufgrund von Versteifung und Schmerzen zu einer eingeschränkten Beweglichkeit führen. Arthritis kann auch Finger, Schultern, Ellbogen und Knöchel betreffen.

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Der Ausbruch der Krankheit kann durch eine Vielzahl genetischer, umweltbedingter und infektiöser (bakterieller und viraler) Faktoren ausgelöst werden. Es ist jedoch ungewiss und die Erforschung der Ursache ist noch nicht abgeschlossen.

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Diagnose & Diagnosekriterien

AOSD wird typischerweise als Ausschlussdiagnose betrachtet und eine endgültige Diagnose sollte auf der Grundlage der Yamaguchi- oder Fautrel-Kriterien erst nach Ausschluss infektiöser, bösartiger und anderer Bindegewebserkrankungen gestellt werden. Rechtzeitige Diagnose und Behandlung der Erkrankung mit Kortikosteroiden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Biologika wie TNF-alpha-Wirkstoffen oder Interleukin (IL-1)-Inhibitoren.

 

Bei Patienten mit AOSD kann es zu einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) kommen, einer schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Komplikation. Eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung der Krankheit kann Symptome verhindern, Schmerzen lindern und zu einer günstigeren Prognose mit verbesserter Lebensqualität führen.

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Die Fautrel-Kriterien sind:

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Hauptkriterien:

  • Anstiegsfieber > 39 °C

  • Arthralgien

  • Vorübergehender erythematöser Ausschlag

  • Halsschmerzen

  • PMN > 80 % (polymorphkernig)

  • Glykosyliertes Ferritin < 20 %

 

Nebenkriterien:

  • Makulopapulöser Ausschlag

  • Leukozytose > 10.000/mm3

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Die Diagnose erfordert mindestens 4 oder mehr Hauptkriterien oder 3 Hauptkriterien + 2 Nebenkriterien.

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Behandlungen

NSAIDs und Kortikosteroide (Prednisolon ist die bevorzugte Wahl für die Verwendung von Steroiden) stellen die Erstlinientherapie dar, wenn die systemischen Auswirkungen der Krankheit begrenzt sind.

 

DMARDs wie Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin oder Leflunomid können ebenfalls verwendet werden.

 

Patienten, die auf diese Therapien nicht ansprechen, können von der Einnahme von Biologika wie den IL-1-Inhibitoren Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab, Anti-TNF-Mitteln wie Infliximab, Etanercept und Adalimumab profitieren. Derzeit wird an der Verwendung anderer Arten von Biologika für AOSD-Patienten geforscht.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten Akute-Phase-Reaktanten (CRP, ESR, SAA), Ferritin, Leberenzyme, Albumin, grosses Blutbild (CBC), ANA und Rheumafaktor (um andere rheumatische Erkrankungen auszuschliessen) umfassen.

 

Zu den Anomalien können extrem erhöhte Neutrophile (Leukozytose innerhalb von 15.000–30.000), hohe Ferritin- oder Leberenzyme, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP), Anämie, niedrige Albuminwerte (Hypoalbuminämie) und Thrombozytopenie (> 400.000) gehören.

 

Auch entzündliche Zytokine wie Interleukin IL-1, IL-6, IL-18, TNF und S100-Proteine können erhöht sein.

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Schwangerschaft

AOSD-Patienten haben möglicherweise höhere Risikofaktoren für eine erfolgreiche Schwangerschaft. Zu den Begleiterkrankungen können Bluthochdruck, Diabetes und Schilddrüsenprobleme gehören. Zu geburtshilflichen Komplikationen können gehören: Spontanabort, Frühgeburt, intrauterine Wachstumsbeschränkung, vorzeitiger Blasensprung und andere Probleme. Daher ist vor, während und nach der Schwangerschaft ein hoch qualifiziertes multidisziplinäres Team (Rheumatologe und Geburtshelfer) erforderlich.

Behçet's

Die Behçet-Krankheit ist eine seltene Form der Vaskulitis, die Gefässe, Organe und Systeme aller Grössen, einschliesslich des Gehirns, betreffen kann. Es ist durch komplexe Symptome gekennzeichnet, darunter wiederkehrende orale Aphthen, Genitalgeschwüre, Uveitis und Hautläsionen. Die systemischen Manifestationen können unterschiedlich sein und Probleme im gesamten Körper verursachen. Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien, da diagnostische Tests fehlen. Der Behandlungsansatz hängt vom individuellen Patienten, der Schwere der Erkrankung und der Beteiligung wichtiger Organe ab. Die Krankheit entstand entlang der Seidenstrasse, dem alten Netzwerk, das Asien mit dem Nahen Osten und Südeuropa verband.

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Genetik & Epidemiologie

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben gezeigt, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren zur Entwicklung von BD beitragen können. Mehrere genetische Varianten, die stark mit BD assoziiert sind, einschliesslich Varianten in (HLA) wie -B15, -B27, -B51. Andere Gene, die zur Krankheit beitragen können, sind CIITA, ERAP1, MICA, IL1A-IL1B, IL10/IL10RA, IL12, IL23R, IL-23R/IL-12RB2, IL1RL1-IL18R1, STAT4, CCR1/CCR3, RIPK2, KLRC4, LACC1 , MEFV, IRF8, FUT2, CEBPB-PTPN1 und andere. HLA-B51 bleibt der wichtigste genetische Faktor bei Morbus Behçet, wobei zu beachten ist, dass mindestens die Hälfte aller Patienten kein positives HLA-B51-Ergebnis aufweist.

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Berichten zufolge spielen auch epigenetische Modifikationen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von BD, einschliesslich DNA-Methylierung und Histonmodifikation.


In der Türkei beträgt die Prävalenz 20–602 Fälle pro 100.000 Einwohner. Die Erkrankung tritt meist zwischen dem zweiten und vierten Lebensjahrzehnt auf und betrifft beide Geschlechter gleichermassen. Die Geschlechterverteilung kann jedoch je nach Region unterschiedlich sein.


Die Prävalenz in Japan, Korea, China, Iran und Saudi-Arabien liegt zwischen 13,5 und 22 Fällen pro 100.000 Einwohner. In Nordamerika und Europa ist die Prävalenz mit 1 Fall pro 15.000–500.000 Einwohner deutlich geringer.

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In den Vereinigten Staaten liegt die geschätzte Prävalenz zwischen 0,33 und 5,2 Personen pro 100.000 Einwohner. Erkenntnisse aus dem grössten BD-Datensatz in den USA legen nahe, dass BD-Patienten überwiegend weiblich sind.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Aphthöse Geschwüre (Aphthen)

Mundgeschwüre treten bei 97–99 % der Patienten mit Morbus Behcet auf und stellen häufig das erste klinische Symptom dar. Die Läsionen sind in der Regel schmerzhaft, wiederkehrend und können mehrfach auftreten. Geschwüre können am weichen Gaumen, am harten Gaumen, an der Mundschleimhaut, an der Zunge, am Zahnfleisch, an den Lippen und an den Mandeln auftreten. Mehr als 90 % der Mundgeschwüre heilen ohne Narbenbildung ab und heilen normalerweise innerhalb von ein bis zwei Wochen ab. Ein hoher Prozentsatz der Patienten entwickelt ähnliche Geschwüre an den Genitalien, die bei Männern am häufigsten am Hodensack und bei Frauen an den Schamlippen auftreten.

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Hautläsionen

Dermatologische Befunde bei der Behçet-Krankheit sind unterschiedlich und können viele Teile des Körpers betreffen. Auf der Haut können schmerzhafte, mit Eiter gefüllte Beulen und Wunden auftreten, die als papulopustulöse Läsionen (Pseudofollikulitis) bekannt sind und typischerweise an den Extremitäten auftreten. Dies ist das häufigste kutane Zeichen bei der Behcet-Krankheit. Patienten können auch Erythema nodosum haben, das sind rote, empfindliche Knötchen, die sich normalerweise an den Beinen entwickeln, aber auch an Armen, Gesicht und Hals auftreten können. Andere Manifestationen können auch leichte bis schwere Akne sein.

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Augenmanifestationen

Die okulären Manifestationen der Krankheit umfassen in 60–80 % der Fälle hauptsächlich eine Uveitis, gefolgt von einer Netzhautvaskulitis und einem Netzhautvenenverschluss. Das Behcet-Syndrom kann entweder eine vordere Uveitis (Entzündung im vorderen Augenbereich) oder eine hintere Uveitis (Entzündung im hinteren Augenbereich) verursachen und verursacht manchmal beides gleichzeitig. Eine Uveitis anterior verursacht Schmerzen, verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit, Tränenfluss oder Rötung des Auges. Eine hintere Uveitis kann eine grössere Bedrohung für das Sehvermögen darstellen, da sie oft weniger Symptome verursacht und gleichzeitig einen wichtigen Teil des Auges schädigt – die Netzhaut.

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Pathergie-Test

Pathergie resultiert aus einer Überempfindlichkeitsreaktion, die durch einen intradermalen Stich hervorgerufen wird. Oft bildet sich dann an der Einstichstelle eine Pustelbildung, was als positives Ergebnis gewertet wird.

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Gastrointestinale Beteiligung

Das klinische Erscheinungsbild des Magen-Darm-Trakts variiert je nach Patient, wobei das häufigste Symptom der intestinalen Behcet-Krankheit Bauchschmerzen mit oder ohne Durchfall sind. Etwa 30 % der Patienten leiden unter Notfallzuständen wie Blutung, Obstruktion und Perforation. Die klinischen Manifestationen einer Beteiligung des oberen Gastrointestinaltrakts können sich in schmerzhaftem Schlucken und substernalen Schmerzen äussern. Die Symptome einer gastrointestinalen Beteiligung der Behce-Krankheit ähneln denen einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) und können Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Magen-Darm-Blutungen und Bauchschmerzen umfassen. Diese Symptome werden durch Entzündungen und Geschwüre an jeder Stelle des Magen-Darm-Trakts hervorgerufen.

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Magen-Darm-Manifestationen zur Unterscheidung von Morbus Behçet und Morbus Crohn können schwierig zu diagnostizieren sein. Morbus Crohn (MC) ist eine entzündliche Darmerkrankung, die jeden Teil des Magen-Darm-Trakts vom Mund bis zum Anus betreffen kann. Zu den Symptomen zählen Darm- und Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen und Gewichtsverlust. Häufig sind das terminale Ileum und der Blinddarm betroffen.

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Morbus Behcet vs. Morbus Crohn

Behçet ist eine chronisch entzündliche Erkrankung mit Multisystemorgan- und Gefäßbeteiligung, während Morbus Crohn eine chronisch-rezidivierende entzündliche Erkrankung des Magen-Darm-Trakts ist. Die Differenzierung basiert in der Regel auf der Beteiligung verschiedener Organe und dermatologischen Manifestationen.

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Neuro-Behçet-Krankheit (NBD)

Neurologische Symptome treten wahrscheinlich in weniger als 10 % der Fälle auf und entwickeln sich im Durchschnitt 5–6 Jahre nach dem ersten nicht-neurologischen Symptom. Dieses Erscheinungsbild ist mit einer schlechteren Prognose der BD verbunden. Die Läsionen resultieren aus einer durch Vaskulitis hervorgerufenen Thrombose und treten im Rückenmark, im Hirnstamm, in den Basalganglien, im Thalamus oder in der periventrikulären weissen Substanz auf.

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NBD ist definiert als eine Kombination von neurologischen Symptomen und/oder Anzeichen, zu denen Hirnstammsyndrom, Multiple-Sklerose-ähnliche Erscheinungen, Bewegungsstörungen, meningoenzephalitisches Syndrom, myelopathisches Syndrom, zerebrale venöse Sinusthrombose (CVST) und intrakranielle Hypertonie gehören.

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MAGIC-Syndrom

Unter dem MAGIC-Syndrom (Mund- und Genitalgeschwüre mit entzündetem Knorpel) versteht man eine Erkrankung, bei der Merkmale der Behcet-Krankheit (BK) und der rezidivierenden Polychondritis (RP) bei derselben Person auftreten. Das Vorliegen eines MAGIC-Syndroms (sehr selten) lässt auf eine mögliche gemeinsame Ätiologie von BD und RP schliessen.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Es gibt keine Gentests, um festzustellen, ob ein Patient an der Behcet-Krankheit leidet, und Ärzte müssen sich auf die Symptome verlassen. Es kommt häufig vor, dass Behcet-Patienten positiv auf HLA-B51 sind, dies ist jedoch nicht immer eine Voraussetzung für die Diagnose.


Patienten mit Behcet werden nach folgenden Kriterien diagnostiziert:


Hauptkriterium sind kleine oder große aphthöse herpetiforme Mundgeschwüre, die eine Woche lang anhalten, schmerzhaft sind und innerhalb von 12 Monaten mindestens dreimal auftreten.


Zwei der folgenden Kriterien stellen die Nebenkriterien dar:

  1. Geschwüre im Genitalbereich

  2. Optikusneuritis oder Uveitis

  3. Pusteln und Papeln auf der Haut

  4. Positiver Pathergietest

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Der Major plus zwei beliebige Minor entsprechen einer Behcet-Diagnose.

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für Morbus Behcet. Die Medikamente dienen dazu, die Schmerzen und Entzündungen der Schübe und Symptome zu kontrollieren.

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Bei Geschwüren werden üblicherweise die folgenden Mittel verschrieben:

  • Mundspülungen. Die Verwendung spezieller Mundspülungen, die Kortikosteroide und andere Wirkstoffe enthalten, kann dazu beitragen, die Schmerzen bei wunden Stellen im Mund zu lindern.

  • Hautcremes, Gele und Salben. Topische Kortikosteroid-Medikamente werden direkt auf Haut- und Genitalwunden aufgetragen, um Entzündungen und Schmerzen zu lindern.

  • Augentropfen. Augentropfen, die Kortikosteroide oder andere entzündungshemmende Arzneimittel enthalten, können Schmerzen und Rötungen in den Augen lindern.

 

Wenn topische Medikamente unwirksam sind, wird in der Regel Colchicin verschrieben, das zur Behandlung von Wunden im Mund- und Genitalbereich sowie bei Gelenkschwellungen eingesetzt wird. Wenn das Medikament unwirksam ist, werden andere Medikamente verschrieben.

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Andere Behandlungen umfassen:

  • Kortikosteroide. Medikamente wie Prednison werden zur Linderung der Entzündung eingesetzt und oft in Kombination mit anderen Medikamenten verschrieben, um die Aktivität des Immunsystems zu unterdrücken.

  • Immunsuppressiva. Zu den Medikamenten können Azathioprin (Azasan, Imuran), Cyclosporin (Gengraf, Neoral, Sandimmune), Cyclophosphamid, Thalidomid, Sulfasalazin und Methotrexat gehören. Ein neueres Medikament, Apremilast (Otezla), wird ebenfalls zur Vorbeugung entzündlicher Läsionen eingesetzt.

  • Biologika. Diese können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden. TNF-Hemmer, einschließlich Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira) und Etanercept (Enbrel). Andere Biologika, die auf IL-1, IL-6, IL-12/23 und IL-17 abzielen, sind zu Off-Label-Therapieoptionen geworden. In refraktären Fällen kann Interferon Alpha eingesetzt werden.

 

Labortests und -ergebnisse

Potenziellen Behcet-Patienten wird empfohlen, sich einer rheumatologischen Untersuchung zu unterziehen, um eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen, monogenen Erkrankungen (TNFAIP3/HA20), Gefäß- und Blasenerkrankungen, einschließlich Lupus, Pemphigus, Sarkoidose, hyperkoagulierbaren Zuständen (z. B. Protein C- und S-Mangel, Faktor V) auszuschließen Leiden, Hyperhomocysteinämie, Prothrombinmangel) usw.


Behcet-Patienten weisen typischerweise normale Werte an Akute-Phase-Reaktanten wie Erythrozytensedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA) auf. Gelegentlich sind die Werte von IgA, IgG, Alpha-2-Globulin, IgM und Immunkomplexen erhöht.

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Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft scheint die Krankheitssymptome zu verbessern, wobei die Remission oft auch nach der Geburt des Babys anhält. BD ist normalerweise nicht mit einer nachteiligen Auswirkung auf die Schwangerschaft verbunden. Es ist jedoch nicht vorhersehbar, wie sich die Symptome bei Mehrlingsschwangerschaften weiterentwickeln.


Viele der medikamentösen Therapien zur Behandlung der Behçet-Krankheit können in der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern sicher angewendet werden. Dazu gehören Kortikosteroide, Azathioprin, Calcineurin-Inhibitoren und Colchicin. Der Einsatz von Biologika in der Schwangerschaft nimmt zu und kann hilfreich sein. Zu den Arzneimitteln zur Behandlung der Behcet-Krankheit, die bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, vermieden werden sollten, gehören Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Thalidomid, Cyclophosphamid und Chlorambucil. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt und das Geburtshilfeteam zusammenarbeiten, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Medikamente sowohl für die schwangere Behcet-Patientin als auch für das ungeborene Fötus zu gewährleisten.

Blau-Syndrom

Das Blau-Syndrom oder früh einsetzende Sarkoidose (EOS) ist eine seltene monogene autoinflammatorische granulomatöse Erkrankung, die hauptsächlich die Haut (Hautausschlag), Gelenke (Arthritis) und Augen (Uveitis) betrifft. Anzeichen und Symptome beginnen im Kindesalter, meist bei Patienten unter vier Jahren. Eine Form der Hautentzündung namens granulomatöse Dermatitis wird typischerweise als frühestes Anzeichen des Blau-Syndroms gesehen. Diese Hauterkrankung verursacht einen anhaltenden Ausschlag, der schuppig sein kann oder harte Knoten (Knötchen) aufweist, die unter der Haut zu spüren sind. Der Ausschlag tritt normalerweise am Rumpf, an den Armen und an den Beinen auf.

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Genetik & Epidemiologie

Das Blau-Syndrom resultiert aus Mutationen im NOD2-Gen (Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne 2) und ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch Mutationen in CARD15 verursacht wird, dem Gen, das das NOD-ähnliche Rezeptorprotein (NLR) NOD2 kodiert. Eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle reicht aus, um die Krankheit auszulösen. Bei einigen Patienten können Mutationen spontan (de novo) auftreten, was bedeutet, dass sie an einer nicht vererbten Version der Krankheit leiden, die als früh einsetzende Sarkoidose (EOS) bezeichnet wird.

 

Das von diesem Gen produzierte Protein trägt dazu bei, den Körper vor fremden Eindringlingen wie Viren und Bakterien zu schützen, indem es mehrere wesentliche Rollen bei der Immun- und Entzündungsreaktion spielt. Diese Mutation führt zu abnormalen Entzündungsreaktionen.

 

Die genaue Inzidenz und Prävalenz des Blau-Syndroms ist weiterhin unbekannt, die verfügbaren Daten deuten jedoch auf eine Prävalenz von weniger als einer von einer Million hin.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Arthritis ist ein häufiges Merkmal des Blau-Syndroms und ist durch eine Entzündung der Gelenkschleimhaut (Synovia) gekennzeichnet, die als Synovitis bekannt ist und mit Schwellungen und Schmerzen einhergeht. Synovitis beginnt normalerweise in den Gelenken der Hände, Füsse, Handgelenke und Knöchel. Wenn sich die Erkrankung verschlimmert, kann sie weitere Gelenke befallen und die Bewegung einschränken, indem der Bewegungsbereich verringert wird.


Die meisten Patienten mit Blau-Syndrom entwickeln auch eine Uveitis, bei der es sich um eine Schwellung und Entzündung der mittleren Augenschicht (Uvea) handelt. Uveitis kann zu Augenreizungen und -schmerzen, erhöhter Empfindlichkeit gegenüber hellem Licht (Photophobie) und verschwommenem Sehen führen. Andere Strukturen des Auges, die betroffen sein können, einschliesslich der Bindehaut, der Tränendrüsen und der Netzhaut. Eine Entzündung einer dieser Strukturen kann zu schwerer Sehbehinderung oder Blindheit führen.


Das Blau-Syndrom kann aufgrund der Entzündung und der Bildung von Kalziumablagerungen in den Nieren auch eine Nierenerkrankung (Nephritis) verursachen. Dies kann zu chronischem Nierenversagen führen. Darüber hinaus kann die Entzündung der Blutgefässe (Vaskulitis) die Durchblutung von Geweben und Organen beeinträchtigen.

 

Seltener kann das Blau-Syndrom andere Körperteile betreffen, darunter Leber, Milz, Speicheldrüse, Gehirn, Blutgefässe, Lunge und Herz. Eine Entzündung dieser Organe kann ihre Funktion beeinträchtigen und lebensbedrohliche Komplikationen verursachen. In seltenen Fällen kommt es bei den Betroffenen zu Episoden von Fieber oder Bluthochdruck, die zu pulmonaler Hypertonie führen.

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Häufige Symptome:

  • Arthralgie (Gelenkschmerzen)

  • Erythema

  • Hyperpigmentation der Haut (fleckige dunkle Haut)

  • Iridozyklitis (Entzündung der Iris/Regenbogenhaut)

  • Keratitis (Hornhautentzündung)

  • Gelenkschwellung

  • Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit (verminderte Gelenkbeweglichkeit)

  • Papeln

  • Polyartikuläre Arthritis

  • Hintere Uveitis

  • Hautausschlag (beliebt bei Nichtverkäseung Granulom)

  • Synovitis

 

Weitere mögliche Symptome: Camptodaktylie (ständig gebeugter Finger), Katarakte, trockene Haut, Erythema nodosum (eine Art Hautentzündung), Fieber, Glaukom (erhöhter Druck im Augapfel), Photophobie, Anämie, Dyspnoe (Atembeschwerden) usw.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose wird durch Überprüfung der Krankengeschichte, Beurteilung der klinischen Symptome, Blutuntersuchung, körperliche Untersuchung, Hautbiopsien und Gentests gestellt.
Eine Hautbiopsie kann durchgeführt werden, um eine nicht verkäsende granulomatöse Dermatitis zu bestätigen, bei der es sich um ein besonderes Muster gemischter entzündlicher Infiltrate handelt, die in der oberen Dermis, häufig um Haarfollikel herum, vorkommen. Nicht verkäsende Granulome können auch in Biopsien aus dem Auge, der Gelenksynovia und anderen betroffenen Stellen beobachtet werden.


Zur Überwachung des Krankheitsverlaufs können Röntgenaufnahmen oder Scans der betroffenen Gelenke angefertigt werden. Eine Spaltlampenuntersuchung der Augen sollte regelmäßig durchgeführt werden, da eine frühe Augenerkrankung asymptomatisch sein kann.


Zur Bestätigung der Erkrankung sollten CARD15/NOD2-Genmutationstests durchgeführt werden.

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Behandlungen

Topische und systemische Kortikosteroide sind derzeit die Haupttherapie bei der Behandlung des Blau-Syndroms und können zur Verbesserung der Wirksamkeit mit Methotrexat, Thalidomid, Ciclosporin oder Mycophenolatmofetil kombiniert werden. Biologika, darunter Interleukin-1β-Inhibitoren (Anakinra und Canakinumab) sowie TNF-alpha-Inhibitoren (Infliximab, Etanercept, Adalimumab), wurden mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt. Es gibt keine spezifische Behandlung für diese lebenslange Krankheit und ihre Behandlung kann schwierig sein.

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Labortests und -ergebnisse

Es sollten eine Überwachung von Entzündungsmarkern wie der Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) und dem C-reaktiven Protein (CRP) sowie andere Bluttests zur Messung der Funktion des betroffenen Organs durchgeführt werden.

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Schwangerschaft

Patienten mit Blau-Syndrom scheinen aufgrund der Krankheit keine Fruchtbarkeitsprobleme zu haben. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Frauen geboten, die bestimmte Medikamente wie Methotrexat einnehmen und schwanger werden möchten. Methotrexat sowie einige andere Medikamente dürfen während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da es zu Fehlgeburten oder Geburtsfehlern führen kann.

CANDLE

CANDLE (Chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur) ist eine seltene genetische autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im Proteasom verursacht wird, die dann die Signalübertragung von Typ-1-Interferon fehlregulieren. Es beginnt typischerweise bei der Geburt oder in den ersten Wochen/Monaten des Lebens und wird oft als PRAAS (Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom) oder ALDD-Syndrom (Autoinflammation, Lipodystrophie und Dermatitis) bezeichnet. Diese Defekte führen dazu, dass sich beschädigte Proteine in den Zellen ansammeln, was dann zu einer Überproduktion von Interferonen führt und einen Zyklus anhaltender Entzündungen auslöst.

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Genetik & Epidemiologie

Das CANDLE-Syndrom und verwandte Erkrankungen, das Nakajo-Nishimura-Syndrom (NNS) und Gelenkkontrakturen, Muskelatrophie, mikrozytische Anämie und Pannikulitis-induziertes Lipodystrophiesyndrom (JMP) treten aufgrund von Mutationen in PSMB8, PSMB9, PSMB4, PSMA3, PSMG2 und auf POMP-Gene. Die Vererbung erfolgt meist autosomal-rezessiv. Wenn die Krankheit jedoch mit Varianten im POMP-Gen assoziiert ist, kann sie autosomal-dominant vererbt werden.


In der Literatur werden etwa 80 Fälle beschrieben.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den Symptomen gehören wiederkehrendes oder tägliches Fieber, purpurische Hautläsionen/Plaques, geschwollene Augenlider, einzigartige Gesichtszüge, Muskelschwund, fortschreitende Lipodystrophie (Fettabbau), die normalerweise im Gesicht beginnt, hypochrome oder normozytäre Anämie, verzögerte körperliche Entwicklung, Kontrakturen, behindernde Gelenkmanifestationen und Anfälle. Arthralgie und Arthritis bleiben fast immer während des gesamten Lebens des Patienten bestehen. Weitere klinische Merkmale können übermässiger Haarwuchs, dunkle Verfärbung der Haut und Alopecia areata sein.


Aufgrund der früh einsetzenden systemischen Entzündung kann CANDLE mit einer Neugeboreneninfektion, NOMID, DIRA oder anderen autoinflammatorischen Erkrankungen verwechselt werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose wird durch einen Gentest bestätigt.

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Behandlungen

Die Patienten reagierten unterschiedlich auf die Behandlung mit Kortikosteroiden, Methotrexat, Calcineurin-Inhibitoren, TNF- und IL-6-Inhibitoren. Kürzlich wurde in Forschungsstudien gezeigt, dass die Behandlung mit JAK-Inhibitoren hochwirksam und sicher ist. Die langfristige Wirksamkeit und mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen werden untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Laborbefunden bei Patienten mit CANDLE gehören erhöhte Entzündungsmarker, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild, Cholesterin-Panel einschliesslich Triglyceriden, antinukleäre Antikörper (ANA) und antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) und ausgeprägter Leukozytose. Hypertriglyceridämie ist ein häufiger Befund. Bildgebende Verfahren einschliesslich MRT können verwendet werden, um den Schweregrad von Arthritis und Pannikulitis (eine Gruppe von Erkrankungen, die schmerzhafte Beulen oder Knötchen unter der Haut verursachen), zu bestimmen.

CAPS

Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) ist eine Gruppe seltener erblicher entzündlicher Erkrankungen, die durch Mutationen im NLRP3-Gen verursacht werden und drei Phänotypen umfassen: leicht, mittelschwer und schwer. Der milde Phänotyp wird als Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS) bezeichnet, der mittelschwere Phänotyp als Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und der schwere Phänotyp als neonatale entzündliche Multisystemerkrankung (NOMID)/ Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA). Diese drei Syndrome werden als separate Einheiten betrachtet; Bei manchen Patienten kann es jedoch zu sich überschneidenden Symptomen und Auslösern kommen, die sich in urtikariellem Ausschlag (Nesselsucht, juckende Beulen), Muskuloskelettale- Anomalien, Augenkonjunktivitis, neurosensorischem Hörverlust und neurologischen Problemen (Kopfschmerzen) in Kombination mit chronischen systemischen Entzündungen äußern.

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Genetik & Epidemiologie

CAPS-Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit Defekten im Protein-Cryopyrin-Gen NLRP3 (früher bekannt als CIAS1 oder NALP3). Es gibt mehr als 240 bekannte Sequenzvarianten im NLRP3-Gen. Die meisten davon befinden sich im Exon 3, und davon sind über 100 bekanntermassen pathogen bzw. wahrscheinlich pathogen.


Diese Syndrome werden durch Gain-of-Function-NLRP3-Mutationen verursacht, die autosomal-dominant vererbt werden und in etwa 75 % der MWS- und FCAS-Fälle leicht erkennbar sind, wohingegen spontane De-novo-Varianten für Neugeborene mit CINCA/NOMID verantwortlich sind im Einklang mit einer Mutation, die während der Embryogenese auftritt.


Das NLRP3-Gen wird in Neutrophilen und Chondrozyten (Knorpelzellen) exprimiert. Es kodiert für Kryopyrin, das an der Bildung der Inflammasomen beteiligt ist, Komplexen, die in Zellen vorkommen und für die Funktionalität des angeborenen Immunsystems von entscheidender Bedeutung sind. Fehlreguliertes Kryopyrin erhöht die Caspase-1-Aktivierung, was zu einem Anstieg von Interleukin (IL)-1 führt, einem starken Stimulator der Entzündungskaskade. Die Expression des NLRP3-Gens in Chondrozyten kann für Gelenkschmerzen/-schwellungen bei FCAS, MWS und durch Überwucherung verursachte Knochenverformung bei NOMID/CINCA relevant sein.


CAPS ist eine seltene Krankheit, die bei Männern und Frauen gleichermassen häufig vorkommt. Die Prävalenz beträgt 2,5 bis 5,5 pro 1.000.000 und kann aufgrund von Nichtdiagnose sogar noch höher sein.

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Phenotypen

Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)

FCAS-Entzündungsepisoden werden typischerweise durch Kälteeinwirkung ausgelöst, beispielsweise durch Klimaanlagen, Schwimmen oder Kälteeinwirkung. Darüber hinaus können andere Umweltauslöser die Symptome von FCAS verursachen, darunter Urtikaria (nesselsuchtartiger Ausschlag), Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, starker Durst, rote Augen, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen. Die Episoden dauern normalerweise bis zu einem Tag (24 Stunden) und sind in der Regel kurz.


Es können gastrointestinale Symptome auftreten, die von leicht bis schwerwiegend reichen können. Es wird empfohlen, einen Gastroenterologen um Hilfe zu bitten, insbesondere wenn bei Ihnen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und Gewichtsverlust auftreten, die mittels Endoskopie und Koloskopie beurteilt werden müssen.

 

Muckle-Wells Syndrom (MWS)

MWS-Episoden können häufig auftreten, werden jedoch typischerweise durch Erkältung ausgelöst. Episoden können zufällig auftreten. Die meisten Schübe dauern weniger als 36 Stunden, können aber bis zu 5 Tage dauern. Urtikariaausschlag und Amyloidose sowie fortschreitender sensorineuraler Hörverlust sind klinische Befunde, die die Diagnose von MWS stützen. Die Patienten entwickeln episodisches Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, rote Augen, Gelenkschmerzen und starke Kopfschmerzen (aseptische Meningitis) mit Erbrechen. Zu den muskuloskelettalen Manifestationen können Arthralgie, Arthritis und erhebliche Myalgie gehören. Taubheit oder teilweiser Hörverlust entwickeln sich häufig im Teenageralter. Unbehandelt besteht bei MWS-Patienten ein Risiko von nahezu 25 % für eine renale Amyloidose. Neben einer Bindehautentzündung können auch Augenentzündungen wie eine Uveitis vorliegen. Patienten können unter Lymphadenopathie (geschwollene oder vergrösserte Lymphknoten) und/oder Hepatosplenomegalie (Schwellung oder Vergrösserung von Leber und Milz) leiden.


Es können gastrointestinale Symptome auftreten, die von leicht bis schwerwiegend reichen können. Es wird empfohlen, einen Gastroenterologen um Hilfe zu bitten, insbesondere wenn bei Ihnen Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und Gewichtsverlust auftreten, die mittels Endoskopie beurteilt werden müssen.

 

Neonatale entzündliche Multisystemerkrankung (NOMID) oder Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA)

NOMID ist der schwerste Phänotyp und äussert sich bei der Geburt durch Hautausschlag, Fieber und Entzündungen, die mehrere Organe betreffen. Es wird jedoch keine Infektion festgestellt. Bei Säuglingen kommt es zunächst zu einem diffusen Erythem (ungewöhnliche Rötung der Haut), bevor sich ein urtikarieller Ausschlag entwickelt, der an Nesselsucht erinnert, aber nicht juckt. NOMID verursacht eine anhaltende Entzündung, die zu einer chronischen Meningitis (Entzündung der das Gehirn umgebenden Membran) und damit zu einem hohen ZNS-Druck führen kann. Zu diesen neurologischen Problemen gehören auch Kopfschmerzen, Blindheit, Hörverlust, geistige oder kognitive Beeinträchtigungen und mögliche Anfälle. Bei den Patienten kann es zu Osteopathie und Überwucherung langer Knochen, Keulenbildung, Wachstumsverzögerung/Kleinwuchs, Lymphadenopathie mit/oder ohne Hepatosplenomegalie und Perikarditis kommen.

 

Gelenkentzündungen und Knochendeformationen können unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Bei vielen kann es zu unspezifischen Gelenkschmerzen und einer Vergrösserung der Knochen im Knie kommen. Diese Patienten sind aufgrund von Gelenkschäden und/oder Schmerzen nicht in der Lage zu gehen oder ihre Beine zu belasten. Andere Knochenfehlbildungen können abnormale Gesichtszüge und Zahnanomalien umfassen.


Zu den Augenproblemen können Papillenödeme, Uveitis, Iritis, Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Sehverlust und Netzhautnarben gehören. Es wird empfohlen, diese Patienten von spezialisierten Augenärzten untersuchen zu lassen.


Der Schweregrad von NOMID variiert von Kind zu Kind. Eine frühzeitige Diagnose und eine schnelle Behandlung mit geeigneten Medikamenten sind entscheidend, um schwere Komplikationen der Krankheit zu verhindern und die Lebenserwartung zu verbessern.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Der Verdacht auf CAPS besteht aufgrund der klinischen Befunde, der Familienanamnese und der körperlichen Untersuchung während eines Schubs. Während und zwischen den Schüben sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, da diese Muster erhöhter Entzündungswerte erkennen lassen können. In den meisten Fällen kann die Diagnose durch einen Gentest bestätigt werden; Einige Patienten weisen jedoch möglicherweise keine bekannten/klassifizierten identifizierbaren Mutationen in NLRP3 auf. Weitere Tests zur Unterstützung der Diagnose können eine Hautbiopsie (Untersuchung einer kleinen Hautprobe), eine Augenuntersuchung, Hörtests, eine Lumbalpunktion (Gewinnung von Flüssigkeit aus der Wirbelsäule) und die Bildgebung des Gehirns und der Innenohren mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sein.

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Zu den Diagnosekriterien für CAPS gehören:

Obligatorisch: erhöhte Entzündungsmarker (C-reaktives Protein/Serumamyloid A) plus ≥zwei von sechs CAPS-typischen Symptomen:

  • Urtikaria-ähnlicher Hautausschlag

  • Kalt ausgelöste Episoden

  • Schallempfindungsschwerhörigkeit

  • Muskuloskelettale-Symptome

  • Chronische aseptische Meningitis

  • Skelettanomalien

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Behandlungen

CAPS wird mit Medikamenten behandelt, die auf Interleukin-1 abzielen, darunter Anakinra (Kineret), Canakinumab (Ilaris) und Rilonacept (Arcalyst – nur USA). Diese Medikamente werden durch subkutane Injektion verabreicht. CAPS-Patienten benötigen häufig höhere Dosen von IL-1-Medikamenten, um die Krankheit zu kontrollieren, und die Krankheit kann bis zu 600 mg ausweiten.

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Labortests und -ergebnisse

CAPS-Patienten weisen erhöhte Werte an Akute-Phase-Reaktanten wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA) (auch zwischen Schüben) sowie Leukozytose (erhöhte Leukozytenzahl) auf. Erhöhte Serum-Amyloid-A-Spiegel (SAA) werden häufig beim Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und Liquor-Leukozytose bei NOMID aufgrund einer aseptischen Meningitis beobachtet. Darüber hinaus kann das grosse Blutbild (CBC) leicht erniedrigte Hämatokritwerte und eine leichte Neutrophilie zeigen. Es kann eine Anämie aufgrund einer chronischen Erkrankung und eine erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen, insbesondere Neutrophiler, festgestellt werden.

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Schwangerschaft

CAPS-Patientinnen haben vor, während und nach der Schwangerschaft erfolgreich *IL-1-Biologika wie verordnet eingenommen. Den klinischen Daten zufolge wurden diese Medikamente als vorteilhaft erachtet, ohne dass grössere geburtshilfliche Komplikationen gemeldet wurden. Es ist wichtig, dass Patientinnen während der Schwangerschaft keine Behandlung ohne ärztliche Aufsicht abbrechen.

CRIA

Das CRIA-Syndrom (spaltungsresistente RIPK1-induziertes autoinflammatorisches Syndrom) ist eine kürzlich entdeckte autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im RIPK1-Gen (Rezeptor-Interaktion Serin/Threonin- Proteinkinasen 1) verursacht wird.


RIPK1 ist ein Regulator des Zelltods und beeinflusst einen Signalweg, der für die Beseitigung beschädigter, infizierter (Erreger) oder entzündeter Zellen verantwortlich ist. Möglicherweise ist das Gen auch für eine Immunschwäche verantwortlich. Wenn jedoch eine übermäßige Entzündung auftritt, handelt es sich um ein autoinflammatorisches Syndrom.

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Genetik & Epidemiologie

RIPK1-Probleme wurden festgestellt, wenn Mutationen verhindern, dass das Molekül in zwei Abschnitte gespalten wird, was zu CRIA führt. Die Prävalenz des CRIA-Syndroms ist noch ungeklärt, da es erst kürzlich bei wenigen Patienten aus einer kleinen Gruppe von Familien festgestellt wurde.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Patienten mit CRIA-Syndrom leiden unter einer Vorgeschichte von wiederkehrendem hohem Fieber, schmerzhaften geschwollenen Lymphknoten, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Problemen und einer Vergrösserung von Leber und Milz. Die Patienten leiden von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter an entzündlichen Symptomen. Das Fieber ist anhaltend und episodisch und tritt ab der Geburt alle 3–5 Tage und in späteren Jahren alle 2–4 Wochen auf. Diese Fieber werden von einer Lymphadenopathie begleitet.


Starke Bauchschmerzen und Magen-Darm-Probleme können mit Durchfall einhergehen. Es wurde über Kopfschmerzen, Geschwüre im Mund und Mandelentzündung berichtet. Geschwüre und Hautausschläge im Genitalbereich wurden bisher nicht beobachtet. Es wurden auch Probleme mit vergrösserter Leber und Milz (Hepatomegalie und Splenomegalie) beobachtet. Patienten können unter Arthralgie (Gelenkschmerzen) leiden, jedoch ohne die Schwellung, die typischerweise bei verschiedenen Formen von Arthritis auftritt.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose erfordert derzeit eine genetische Sequenzierung.

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Behandlungen

Patienten, bei denen das CRIA-Syndrom diagnostiziert wurde, wurden mit verschiedenen entzündungshemmenden Medikamenten behandelt, darunter hoch dosierte Kortikosteroide und Biologika. Bei den Patienten zeigte sich eine Besserung unter Tocilizumab (Interleukin-6-Inhibitor), während andere nicht ansprachen oder Nebenwirkungen hatten. Es gibt mehrere RIPK1-Inhibitoren, die als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten untersucht werden. Die Forschung ist im Gange und keines der Medikamente ist für die Öffentlichkeit verfügbar.

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Laboratory Tests & Finding

Das CRIA-Syndrom ist durch chronisch erhöhte Werte von Entzündungsmarkern gekennzeichnet, auch zwischen Schüben.

CRMO

Die chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) ist eine seltene autoinflammatorische Knochenerkrankung ohne derzeit bekannte genetische Komponente und weist Gemeinsamkeiten mit ihrer weniger schweren Form der chronischen nichtbakteriellen Osteomyelitis (CNO) auf. Es tritt normalerweise früh im Leben auf und wird als pädiatrische Erscheinungsform des SAPHO-Syndroms (Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose, Osteitis) angesehen. CNO kann sporadisch auftreten und weist ein breites klinisches Spektrum auf, das von einer leichten, zeitlich begrenzten und monofokalen Knochenentzündung bis hin zu einem schweren chronischen Erscheinungsbild reicht. Sterile Knochenläsionen, die einer Osteomyelitis ähneln, sind das Kennzeichen von CRMO.


Diese Krankheit führt dazu, dass das Immunsystem normale Knochen angreift, ohne dass eine Infektion oder Verletzung vorliegt. Zu den gemeinsamen Merkmalen gehören Schmerzen, Rötungen und Entzündungen, die vor allem die Röhrenknochen betreffen. Es können auch andere Knochenstellen betroffen sein, sodass es sich um eine multifokale Erkrankung handelt. Während der Schübe kann Fieber auftreten und einige Wochen oder Monate anhalten. CRMO wird häufig als Komorbidität bei anderen autoinflammatorischen Knochenerkrankungen angesehen: DIRA und Majeed.

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Genetik & Epidemiologie

Derzeit ist kein Gen identifiziert, das für CRMO verantwortlich ist. Es besteht jedoch der Verdacht, dass das FBLIM1-Gen und sein STAT3-Genregulator mit dem Krankheitsverlauf in Zusammenhang stehen könnten. Es tritt häufiger bei Mädchen als bei Jungen auf und betrifft Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 7 und 12 Jahren.

 

Alle Ethnien aus allen geografischen Regionen können betroffen sein. Die höchsten Krankheitsinzidenzen scheinen jedoch in westlichen Ländern zu herrschen, insbesondere in Mittel- und Nordeuropa. Die Prävalenz liegt bei 0,4 von 100.000 Menschen pro Jahr.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die Symptome einer CRMO können von leichten unspezifischen Knochenschmerzen bis hin zu schweren Symptomen reichen, die häufig das Knie, den Knöchel, das Handgelenk, den Rücken, das Becken oder das Schlüsselbein betreffen. Bei einem Schub kommt es häufig zu lokalen Schwellungen, Rötungen und Wärmegefühlen, begleitet von Fieber und Unwohlsein. Die Mobilität kann beeinträchtigt oder eingeschränkt sein. Die Entzündung und die Schmerzen können nachts schlimmer sein und sollten nicht als Wachstumsschmerzen abgetan werden. Es kann auch zu Frakturen und Knochendeformationen (durch Wirbelkompression, die zu Skoliose und Beinlängendifferenzen führt) kommen.


Ein starker Zusammenhang mit anderen entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, palmoplantarer Pustulose, Psoriasis vulgaris, Sweet-Syndrom, sklerosierender Cholangitis, Arthritis, Beteiligung des Iliosakralgelenks, Morbus Still, Takayasu-Arteriitis, ANCA-positiver Vaskulitis, parenchymaler Lungenerkrankung und Dermatomyositis wurde beschrieben. Die klinischen Anzeichen und Symptome sind unspezifisch und erschweren und verzögern eine ordnungsgemäße Diagnose.

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Diagnose & Diagnosekriterien

CRMO ist eine Ausschlussdiagnose und erfordert oft eine Vielzahl von Tests, darunter Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahmen, Knochenscans, MRT (Magnetresonanztomografie) und gelegentlich eine Knochenbiopsie.


Bildgebende Verfahren sind der Schlüssel zur Diagnose von CNO/CRMO, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. MRT-Scans können Knochenödeme (überschüssige Flüssigkeit im Knochenmark) erkennen, bevor sich Knochenerosionen/-läsionen und Sklerose entwickeln, und ermöglichen so eine umfassendere Beurteilung für eine gezielte Diagnose. Es wird empfohlen, eine Ganzkörperbildgebung mittels MRT durchzuführen, um klinisch stille Läsionen, insbesondere in der Wirbelsäule, zu identifizieren. MRT-Bildgebungsverfahren sind auch für die Beurteilung der Krankheitsaktivität sowie von Gewebeschäden und -frakturen unerlässlich. In einigen Fällen können Knochenbiopsien erforderlich sein, um chronische Infektionen, bösartige Erkrankungen oder andere systemische Erkrankungen auszuschliessen. Röntgenaufnahmen können auch osteolytische Läsionen mit umgebender Sklerose (abnorme Verhärtung des Körpergewebes) aufdecken.

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Behandlungen

CRMO kann mit einer Vielzahl von Medikamenten behandelt werden. Ziel ist es, die Schmerzen zu lindern, die Mobilität zu erhöhen und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern.


CRMO-Schübe können mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) wie Naproxen, Advil, Motrin (Ibuprofen) behandelt werden, die die erste Behandlungslinie darstellen. Sollten NSAIDs nicht wirksam sein, können andere Medikamente wie Bisphosphonate (Pamidronat), Kortikosteroide (niedrig dosiertes Prednison), DMARDs (Methotrexat und Sulfasalazin) sowie biologische Medikamente wie TNF-Blocker (z. B. Etanercept, Infliximab, Adalimumab) und IL-1-Blocker eingesetzt werden (d. h. Anakinra und Canakinumab).

 

In schweren Fällen können begrenzte chirurgische Eingriffe oder orthopädische Eingriffe hilfreich oder notwendig sein. Eine physiotherapeutische Behandlung kann auch zur Linderung der Symptome beitragen, um die Muskeln zu stärken und die Beweglichkeit der Gelenke zu verbessern.

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Labortests und -ergebnisse

Routinemässige Entzündungsmarker, einschliesslich der Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC), der Leber- und Nierenchemie, des c-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), können von normal bis erhöht reichen.


Um den Krankheitsstatus anhand negativer Befunde weiter zu bestätigen, können Bakterien- und Pilzkulturen aus Blut- oder Knochenbiopsien entnommen werden. Granulozytäres Infiltrat ist in der Histologie der betroffenen Läsionen zu sehen und ist unspezifisch.

DIRA

DIRA (Defizienz des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten) ist eine seltene, früh einsetzende autoinflammatorische Erkrankung der Haut und Knochen. Die schwere Entzündungsreaktion ähnelt einer akuten systemischen Infektion oder einer Infektion des Knochens.

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Genetik & Epidemiologie

DIRA ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im ILRN-Gen verursacht wird, das für die Produktion des natürlichen Antagonistenrezeptors von IL1 verantwortlich ist. DIRA wurde nur bei einer sehr kleinen Anzahl von Kindern diagnostiziert. Es wurden Fälle bei Familien aus Puerto Rico, Neufundland (Kanada), den Niederlanden und dem Libanon identifiziert.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Kinder mit DIRA weisen folgende Symptome auf: systemische Entzündung bei/oder innerhalb weniger Tage nach der Geburt, Knochenschmerzen, multifokale sterile osteolytische Knochenläsionen (wie auf Röntgenbildern zu sehen), Verbreiterung mehrerer vorderer Rippen, Periostitis, pustulöse Hautläsionen/Ausschlag (vor allem am Rücken und an der oberen Stirn), Hautquellung und erhöhte Akutphasenreaktionen. Betroffene Personen zeigen Symptome wie fetale Not, Vergrößerung von Leber und Milz, Gelenkschwellungen, orale Läsionen und Schmerzen bei Bewegung. Fieber ist in der Regel nicht vorhanden.


Ohne Behandlung führt der Krankheitsverlauf zu einem Zytokinsturm, der auf diese Proteine, darunter Interleukine, Lymphokine und Zellsignalmoleküle, zurückzuführen ist und eine Entzündung auslöst. Häufig entwickeln diese unbehandelten Patienten eine akute Atemnot, die häufig als Sepsis (lebensbedrohliche Reaktion auf eine Infektion) fehldiagnostiziert wird.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Eine genetische Analyse ist für die Diagnosestellung unerlässlich.

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Behandlungen

Die Behandlung von DIRA basiert auf hohen Dosen von Kortikosteroiden und Anti-IL-Blockern wie Anakinra und Rilonacept.

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Labortests und -ergebnisse

Die Entzündungsmarker wie ESR (Erythrozytensedimentationsrate) und CRP (C-reaktives Protein) sind in der Regel erhöht.

DADA2

Der Mangel an Adenosin-Desaminase 2 (DADA2) ist eine seltene genetische Erkrankung, die mit systemischen Entzündungen, Immunschwäche, Vaskulitis, einem früh einsetzenden Schlaganfall und einer Dysregulation des Knochenmarks einhergeht. DADA2 kann chronisch, leicht oder schwer verlaufen und kann lebenswichtige Organe und verschiedene Körpersysteme schädigen.

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DADA2 kann zu jedem Zeitpunkt beginnen, tritt aber typischerweise in der frühen Kindheit vor dem ersten Lebensjahr und bis zum Alter von 10 Jahren auf. In Fällen mit frühem Beginn (im Säuglingsalter) kann es zu einem Versagen des Knochenmarks kommen. Die abnorme Entzündung kann die Haut, den Magen-Darm-Trakt, die Leber, die Nieren, die Gefässe und das Nervensystem betreffen. Die Krankheit kann zu Behinderungen führen oder sogar lebensbedrohlich sein, je nachdem, wie sich der Patient präsentiert und wo sich die Entzündung befindet. Das klinische Bild lässt sich in die Kategorien Entzündung/Vaskulitis, Immundysregulation und hämatologische Probleme einteilen. Bei den Patienten kann es jedoch zu Überschneidungen kommen, die sich in einer Vielzahl von Symptomen äussern.

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Genetik & Epidemiologie

DADA2 wird durch Varianten im CECR1-Gen verursacht und rezessiv vererbt, sodass die korrekte Kodierung für das Enzym Adenosin-Deaminase 2 oder ADA2 unzureichend ist.

 

Die identifizierte Population umfasst etwa 600 Patienten, basierend auf der medizinischen Literatur, und es wird geschätzt, dass weltweit mehr als 35.000 Personen nicht diagnostiziert sind.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Häufigkeit und Schweregrad der Erkrankung können von Patient zu Patient variieren, selbst innerhalb derselben Familie. Zu den dermatologischen Symptomen gehören das Auftreten von Livedo reticularis, Livedo racemosa und kutaner Vaskulitis, die häufig zunächst als Polyarteritis nodosa (PAN) diagnostiziert werden. Bei den Patienten können auch periphere Neuropathie und Muskelprobleme auftreten. In schweren Fällen können auch Knochenmarkversagen und reine Erythrozytenaplasie auftreten.

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Früh einsetzende neurologische Symptome wie ischämische Schlaganfälle, intrakranielle Blutungen und Neuropathie sind Hauptmerkmale von DADA2. Ferner können rezidivierende Fieberschübe, Anämie, Zytopenie, Neutropenie, Gelenkschmerzen, vergrösserte Lymphknoten, Müdigkeit und andere Symptome den Patienten beeinträchtigen. Auch wiederholte Infektionen im Zusammenhang mit der primären Immunschwäche (PID) können auftreten.

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Die Krankheit kann auch Blutgefässanomalien in einer Reihe von Organen verursachen, die zu Vergrösserungen oder Dysregulationen (Leber, Milz, Nieren, Herz) aufgrund von Aneurysmen, Infarkten, Stenosen, Amyloidose und Myopathie führen. Auch der Magen-Darm-Trakt kann betroffen sein: Blutungen, Ischämie, Nekrose, Darmperforation, Kolitis, Durchfall, Bauchschmerzen und Verstopfung.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Zur Diagnose von DADA2 werden Gentests eingesetzt.

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Behandlungen

Die Behandlung von Patienten mit Vaskulitis oder systemischer Entzündung umfasst TNF-Inhibitoren wie Etanercept, Adalimumab, Infliximab und Golimumab sowie Biosimilars. DMARDs, Steroide und andere Biologika wie IL-6-Inhibitoren können ebenfalls die Symptome lindern.

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Die Behandlung von Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz und Immunschwäche kann eine Gammaglobulin-Substitution und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT) umfassen.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests gehören ESR, CRP, SAA, Serum-Immunglobulinspiegel, CBC, Eisen- und Ferritinwerte, ANA-Autoantikörper, anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) und Antiphospholipid-Antikörper. Ausserdem ist jetzt ein enzymatischer Test zur Bestimmung der Adenosin-Deaminase-Werte verfügbar.

Autoinflammatorische Erkrankungen

Autoinflammatorische Erkrankungen sind eine Gruppe seltener Erkrankungen, die durch genetische oder erworbene Defekte aufgrund einer abnormen Aktivierung des angeborenen Immunsystems verursacht werden. Fehlerhafte Inflammasome, erhöhte Interleukine (1 α /β, IL-6, TNF-α usw.) und Caspase-Signalwege sind Auslöser für systemische und lokale Entzündungen.

 

Diese abnorme Aktivierung verursacht wiederkehrende Fieberschübe, Bauchschmerzen, Gelenkentzündungen und -schwellungen, Urtikaria/Ausschläge, Kopfschmerzen, Mund-/Genitalgeschwüre usw., und wenn sie unbehandelt bleibt, kann die Entzündung lebenswichtige Organe schädigen. Entzündungsmarker im Blutbild (CRP, ESR, SAA) können während eines Schubs erhöht sein oder auch nicht. Darüber hinaus können diese Krankheiten von einem leichten bis zu einem schweren Verlauf reichen und zu einer erheblichen Schwächung führen, die Schmerzen und Müdigkeit verursacht. Menschen aller Altersgruppen, Ethnien und Geschlechter können von autoinflammatorischen Erkrankungen betroffen sein.

 

Die Lebensqualität der Patienten kann durch eine verzögerte Diagnose stark beeinträchtigt werden, da diese Krankheiten in der medizinischen Fachwelt nicht sehr bekannt sind. Ausserdem sind sie aufgrund ihrer Komplexität und Seltenheit schwer zu diagnostizieren und zu behandeln. Wenn ein potenzieller Patient immer wiederkehrende Symptome hat, ist es wichtig, sich für eine Untersuchung auf autoinflammatorische Erkrankungen einzusetzen. Die Ärzte, die diese Krankheiten in der Regel erkennen, sind erfahrene Rheumatologen oder Immunologen und arbeiten möglicherweise in spezialisierten Zentren. Daher kann eine Reise notwendig sein, um eine korrekte Diagnose zu erhalten.

DITRA ist eine autosomal rezessive (erbliche) autoinflammatorische Krankheit, die durch Mutationen im IL36RN-Gen verursacht wird. Es handelt sich um eine seltene, potenziell lebensbedrohliche autoinflammatorische Erkrankung, die durch wiederholte Episoden hohen Fiebers, das plötzliche Auftreten einer generalisierten pustulösen Psoriasis (GPP), Asthenie und systemische Entzündungen gekennzeichnet ist.


In den meisten Fällen treten die Symptome bei Neugeborenen auf oder entwickeln sich in der frühen Kindheit oder im Jugendalter. Das Alter des Ausbruchs kann jedoch stark variieren und sogar im Erwachsenenalter auftreten.

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Genetik & Epidemiologie

DITRA wird häufig verwendet, um seltene Fälle von generalisierter Pustelpsoriasis (GPP) zu beschreiben, die von der IL36RN-Mutation herrührt. Das Ausmass der Krankheit hat sich ausgeweitet und umfasst nun auch andere Genmutationen, die die Entzündungskaskade und die Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen bei einer Untergruppe von GPP-Patienten verstärken. Dazu gehören Mutationen im CARD14-Gen, das für das Mitglied 14 der Caspase-aktivierenden Rekrutierungsdomäne kodiert, und im AP1S3-Gen, das für die Untereinheit Sigma 3 des Adapterproteinkomplexes 1 kodiert. Diese assoziierten Varianten in CARD14 und/oder AP1S3 wurden bei 15 % der IL36RN-Mutationsträger identifiziert. Dies weist auf ein oligogenes (wenige) anstelle eines monogenen Vererbungsmusters hin. Weltweit wurden etwa 200 Fälle gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Patienten, die an diesem Syndrom leiden, weisen häufig die folgenden Symptome auf:

  • Schübe einer akuten generalisierten Hautpustulation (mit Eiter gefüllte erhabene Beulen)

  • Fieber

  • systemische Entzündung

  • allgemeines Unwohlsein

  • erhöhte Leukozytose (erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen) während der Schübe

  • Landkartenzunge 

  • Nageldystrophie

  • Gedeihstörung

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Andere Phänotypen der IL36RN-Mutation können sein:

  • damit verbundene pustulöse Erkrankungen

  • palmoplantare Pustulose (der Handflächen und Fusssohlen)

  • Akrodermatitis Continua Hallopeau (Abk. ACH, eine seltene entzündliche Erkrankung, die durch pustulöse Ausbrüche gekennzeichnet ist, die in den Finger- und Zehenspitzen beginnen)

  • akute generalisierte exanthematische Pustulose (ein plötzlicher Hautausschlag, auch pustulöser Arzneimittelausschlag genannt)

 

Schübe können in unregelmässigen Abständen auftreten und Tage bis Wochen andauern, wobei dazwischen einige chronische Symptome bestehen bleiben.

 

Schübe können durch virale und bakterielle Infektionen (z. B. Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, obere Atemwege, Bronchitis, Erkältung und Nebenhöhlenentzündung), Stress, Medikamenteneinnahme (Penicillin, Sulfonamide, Codein, Paracetamol, Metamizol, Acetylsalicylsäure, Verapamil) ausgelöst werden. Absetzen des Drogenkonsums (Retinoid, Methotrexat, Kortikosteroide), Menstruation, Schwangerschaft, Rotwein und chirurgische Eingriffe.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Wenn aufgrund der Symptomatik des Patienten ein Verdacht auf DITRA besteht, sollten Gentests durchgeführt werden.

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Behandlungen

DITRA kann mit verschiedenen biologisch hemmenden Medikamenten behandelt werden, darunter TNF-alpha (Adalimumab), IL-12/23 (Ustekinumab) und IL-17 (Secukinumab) sowie IL-1 (Anakinra). Es können auch topische und orale Steroide, Vitamin D3 und Acitretin verwendet werden.

 

Zu den weiteren Behandlungen gehörten:

  • intravenöses Methylprednisolon (Steroide)

  • Cefotaxim und Cotrimoxazol (Antibiotika)

  • Methotrexat (DMARD)

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Labortests und -ergebnisse

Es sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um auf Erhöhungen des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) zu achten. Es sollte ein grosses Blutbild (CBC) durchgeführt werden, um die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) zu messen und eine Leukozytose mit Neutrophilie zu identifizieren. Asthenie oder Muskelschwäche können durch Nerventests und Bildgebung festgestellt werden. Hautbiopsien können verwendet werden, um eine Infektion festzustellen oder die weitere Diagnose zu klären.

DITRA

Familiäres Mittelmeerfieber (MEFV-Gen) ist eine der häufigsten autoinflammatorischen Erkrankungen. Es handelt sich um eine chronische, lebenslange entzündliche Erkrankung. Insbesondere jüngere Patienten leiden unter wiederkehrenden Fieberepisoden, die mit Bauch-, Brust- und Gelenkschmerzen sowie Schwellungen einhergehen. Diese Episoden bzw. Anfälle werden auch „Schübe“ genannt. Die Krankheit beginnt meist im frühen Kindesalter. Allerdings können Patienten in jedem Alter, sogar bis ins späte Erwachsenenalter, Symptome zeigen.

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Genetik & Epidemiologie

FMF ist eine genetische Erkrankung und das als MEFV bezeichnete Gen, das für die meisten FMF-Fälle verantwortlich ist, wurde auf Chromosom 16p13AE3 identifiziert. Das MEFV-Gen kontrolliert ein Protein namens Pyrin, das eine Rolle bei der Kontrolle von Entzündungen spielt. Wenn dieses Gen einen Defekt aufweist, ist die Entzündung fehlreguliert und bei den Patienten kommt es zu Fieberepisoden (hohe oder niedrige Temperaturen), Schmerzen und anderen Symptomen, die sich auf Gelenke und Organe auswirken können.


FMF wird autosomal-rezessiv vererbt, es sind jedoch auch De-novo-Mutationen (spontane Mutationen) möglich. Patienten können heterozygot (eine Mutation), zusammengesetzt heterozygot (zwei verschiedene einzelne Mutationen) oder homozygot (haben zwei gleiche Mutationen) sein. Menschen können Träger von FMF-Mutationen sein und asymptomatisch (keine Symptome) sein.


In Familien, in denen es jemanden mit FMF gibt, gibt es oft mehrere betroffene Mitglieder. Manchmal ist es nicht so offensichtlich, weil es sich möglicherweise um eine weniger schwerwiegende Form handelt. Es ist immer gut, die Eltern zu fragen und nicht nur symptomatische, sondern auch asymptomatische Familienmitglieder testen zu lassen.


Patienten mit nur einer Mutation machen 20–25 % der Bevölkerung aus. Es gibt auch Patienten ohne Mutationen (negative Genetik für das MEFV-Gen), die 20 % der FMF-Population ausmachen. In der Literatur gibt es mindestens 100 Arbeiten, die genetische Befunde bei Patientenkohorten beschreiben. Aus diesen Beschreibungen geht hervor, dass nur 50 % der Patienten zwei Mutationen tragen.


FMF kann Individuen jeder ethnischen Gruppe betreffen, kommt jedoch häufiger in der Mittelmeerbevölkerung vor (unabhängig davon, wo sie leben), einschliesslich Individuen armenischer, türkischer, arabischer, sephardischer und aschkenasischer jüdischer, griechischer, italienischer und spanischer Abstammung. FMF-Patienten kommen auch in diesen Ländern vor, um nur einige zu nennen: Vereinigte Staaten, Melungeons (südliche Appalachen), Kanada, Deutschland, Belgien, Frankreich, Niederlande, Vereinigtes Königreich, Schweden, Argentinien, Brasilien, Georgien, Russland, Australien, osteuropäische Länder , Japan, China usw.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

FMF-Patienten leiden in der Regel unter wiederkehrenden Anfällen starker Bauchschmerzen (bei 95 % der Patienten). Obwohl Bauchschmerzen und Fieber zu den häufigsten Symptomen gehören, sind die Entzündungsziele von FMF die „serösen“ Membranen, die die Körperhöhlen und Gelenke auskleiden und die wichtigsten Organe umgeben. Entzündliche Episoden können jede dieser Membranen betreffen und zu Pleuritis (Brustschmerzen), Perikarditis (Schmerzen um das Herz), Synovitis (Gelenkschmerzen) und, wie oben erwähnt, Peritonitis (Bauchschmerzen) führen. Weitere häufige Symptome sind schmerzhafte Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Hautausschläge (erysipelartig, psoriasisartig, Ekzem), Durchfall/Verstopfung, Erbrechen, Schwindel, Ohnmacht, Müdigkeit, Tachykardie, erhöhter Blutdruck, Hitzewallungen und Schüttelfrost sowie Atemschwierigkeiten. Die Gelenkbeteiligung ist eines der wesentlichen Merkmale von FMF. Arthritis bei FMF ist typischerweise monoartikulär oder oligoartikulär und betrifft am häufigsten Gelenke der Knie, Knöchel, Hüften und Handgelenke. Spondylitis ist ein weiteres Merkmal einer Beteiligung des Bewegungsapparates, das häufig bei FMF auftritt.


Es handelt sich um eine Hauterscheinung des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF), das meist an den unteren Extremitäten auftritt und durch körperliche Anstrengung hervorgerufen werden kann. Es handelt sich um eine sehr schmerzhafte rote Verfärbung der Knöchel, die normalerweise drei Tage anhält und mit Fieber einhergeht. Sie betrifft etwa 7 bis 40 % der FMF-Patienten. Der Ausschlag erscheint als empfindliche, erhabene, erythematöse (rote) Läsionen, die einer akuten infektiösen Zellulitis ähneln und normalerweise einseitig am Unterschenkel, Knöchel oder Fuss auftreten.


Fast alle Patienten mit FMF leiden unter schmerzhaften Bauchattacken. Der Schmerz und die Druckempfindlichkeit können anfänglich fokal sein, meist im Unterbauch, und können sich dann immer weiter ausbreiten. Manchmal wird unnötigerweise eine explorative Laparotomie oder sogar eine Appendektomie durchgeführt. Wiederkehrende Anfälle einer Bauchfellentzündung können zu Verwachsungen führen und bei weiblichen Patienten möglicherweise zu Dünndarmverschluss oder Unfruchtbarkeit führen.

 

Klinisch kann FMF in drei Phänotypen unterschieden werden:

  • Typ 1, der häufig mit wiederkehrenden kurzen Entzündungs- und Serositis-Episoden einhergeht, einschliesslich Fieber, Peritonitis, Synovitis, Pleuritis, aber auch Perikarditis-, Orchitis- oder Meningitis-Episoden. Die Symptome und der Schweregrad variieren zwischen den betroffenen Personen und sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie, die an FMF leiden.

  • Typ 2, gekennzeichnet durch den Nachweis einer reaktiven Amyloid-assoziierten (AA) Amyloidose, der schwersten Komplikation von FMF, als erste klinische Manifestation der Krankheit bei einer ansonsten asymptomatischen Person. Amyloidose, die zu Nierenversagen führen kann, ist unbehandelt die schwerste Komplikation.

  • Typ 3 bezeichnet den „stillen“ homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten Zustand, in dem zwei MEFV-Mutationen ohne Anzeichen oder Symptome von FMF oder AA-Amyloidose nachgewiesen werden.

 

In den letzten Jahren wurde beobachtet, dass auch heterozygote Mutationsträger an FMF erkranken können.

 

FMF-Schübe dauern normalerweise zwischen 1 und 3 Tagen. Andere Arten von Schübe- oder Bauchschmerzattacken variieren in der Häufigkeit und können einmal pro Woche mit einer durchschnittlichen Dauer von 3 bis 7 Tagen oder seltener als ein paar Mal pro Jahr oder weniger auftreten. Die Dauer und Schwere der Episoden kann sogar innerhalb derselben Familie variieren. Die Temperaturschwankungen können während der Episoden hoch oder niedrig sein und vor, während, nach oder unabhängig von anderen Symptomen auftreten. Es gibt atypische Fälle, in denen Patienten nie Fieber haben oder später im Leben Fieber entwickeln.

 

Bei den meisten Patienten während eines Schubs sind die Reaktanten in der akuten Phase erhöht und möglicherweise erhöhte weisse Blutkörperchen, Leberenzyme usw. Es gibt Fälle von FMF-Patienten, die keine erhöhten Entzündungsmarker (CRP, BSG, WBC) aufweisen.

 

Infektionen, Unfälle, Menstruation, körperliche Anstrengung (z. B. Sport), Klimaveränderungen (Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Kälte/Heisse, Regen usw.), Stress, Krankheit, Emotionen (positiv oder negativ), bestimmte Lebensmittel (Milchprodukte, Gluten), Schlafmangel.

 

Es ist wichtig zu bedenken, dass die verschriebene Behandlung NIEMALS abgebrochen werden sollte (z. B. Colchicin, biologische Medikamente), unabhängig davon, welche Nahrungsergänzungsmittel ein Patient ausprobiert.

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Diagnose & Diagnosekriterien

FMF wird häufig anhand der klinischen Symptome bestimmt, insbesondere wenn keine genetische Untersuchung verfügbar ist. Den Patienten sollte Colchicin auch dann angeboten werden, wenn sie nur eine heterozygote Mutation tragen.

 

Livneh-Diagnosekriterien für die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers

Die Voraussetzungen für die Diagnose einer FMF sind ≥1 Hauptkriterium oder ≥2 Nebenkriterien oder 1 Nebenkriterium plus 2,5 unterstützende Kriterien oder 1 Nebenkriterium plus ≥4 der ersten 5 unterstützenden Kriterien.

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Hauptkriterien:

  • Peritonitis (generalisiert)

  • Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis

  • Monoarthritis (Hüfte, Knie oder Knöchel)

  • Isoliertes Fieber

 

Nebenkriterien, unvollständige Anfälle, die einen oder mehrere Bereiche betreffen:

  • Bauch

  • Lunge

  • Gelenke

  • Belastungsbedingte Beinschmerzen

  • Ansprechen auf Colchicin

 

Unterstützende Kriterien:

  • Familiengeschichte von FMF

  • entsprechende ethnische Herkunft

  • Alter <20 Jahre bei Krankheitsbeginn

  • Merkmale von Anfällen

  • Schwerwiegend, erfordert Bettruhe

  • Spontane Remission

  • Symptomfreies Intervall

  • Vorübergehende Entzündungsreaktion mit einem oder mehreren abnormalen Testergebnissen für die Anzahl der weissen Blutkörperchen, die Blutsenkungsgeschwindigkeit, das Serumamyloid A und/oder Fibrinogen

  • Episodische Proteinurie/Hämaturie

  • Unproduktive Laparotomie oder Entfernung des weissen Blinddarms

  • Blutsverwandtschaft der Eltern

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für Familiäres Mittelmeerfieber. Allerdings können Behandlungen mit Colchicin und Biologika helfen, die Symptome zu lindern, Anfällen vorzubeugen und entzündungsbedingte Komplikationen zu reduzieren.

 

Colchicin

Colchicin ist der Goldstandard zur Behandlung von FMF und wird für alle Patienten unabhängig von der Häufigkeit und Intensität von Schübe empfohlen. Die Behandlung mit Colchicin sollte sofort nach Feststellung der klinischen Diagnose begonnen und auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Patienten sollten alle Arzneimittelreaktionen oder Nebenwirkungen mit ihrem Arzt besprechen.

 

Die Behandlung von FMF zielt darauf ab, diese beiden Ziele zu erreichen:

  • Um zu verhindern, dass der Patient einen Schub bekommt, oder um die klinischen Anfälle zu minimieren

  • Zur Unterdrückung chronischer subklinischer Entzündungen (erhöhte Entzündungsmarker, insbesondere SAA-Protein) und der Entwicklung einer sekundären Amyloidose sowie anderer Langzeitkomplikationen

 

Das Hauptziel besteht darin, die Lebensqualität der Patienten durch eine Verringerung der Häufigkeit und Intensität der Schübe zu verbessern. Bei Patienten mit schwereren FMF-Formen ist jedoch eine vollständige Beendigung der Anfälle möglicherweise nicht möglich.


Gemäss den EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des Familiären Mittelmeerfiebers sollte die Anfangsdosis von Colchicin 0,5 mg oder 0,6 mg (amerikanische Dosierung) betragen.

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Biologika

Als Colchicin-resistent gelten Patienten, die jeden Monat weiterhin einen oder mehrere Schübe haben, obwohl sie mindestens sechs Monate lang die maximal verträgliche Dosis erhalten haben. Bei diesen Patienten sind alternative biologische Behandlungen angezeigt. Eine biologische Behandlung wie eine Anti-Interleukin-1-Therapie (Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, nur USA) muss in Betracht gezogen werden und ist die zweite Therapielinie für Patienten, die Colchicin nicht vertragen oder resistent gegen Colchicin sind. Es wird empfohlen, Colchicin zusammen mit alternativen biologischen Therapien zu verabreichen, sofern der Patient das Medikament in jeder Dosierung verträgt, da es das Risiko einer Amyloidose trotz anhaltender Anfälle weiter verringern kann.


Eine Therapie mit Interleukin 6 (IL-6) (Tocilizumab) hat sich als wirksam erwiesen, um die Amyloidose zu verbessern und die Häufigkeit wiederkehrender Anfälle bei Patienten mit FMF zu verringern, falls IL-1-Biologika nicht wirksam sind oder vom Patienten nicht vertragen werden.

 

Zusätzliche Medikamente

Darüber hinaus sind häufig Medikamente wie Kortikosteroide, Schmerzmittel, Antihistaminika, Opioide und Antibiotika erforderlich, um die entzündlichen Symptome von FMF zu behandeln.

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Labortests und -ergebnisse

Zur Überwachung der Leberenzyme, des vollständigen Zellblutbildes, der Nierenfunktion, der Kreatininphosphokinase (CPK) und zur Erkennung einer Proteinurie werden Labortests empfohlen. Die bevorzugten APR sind SAA-Protein und CRP.


Wenn ein Biologikum zur Behandlung verwendet wird, ist es wichtig, eine Antibiotikabehandlung zu erhalten, falls ein Patient an einer Nebenhöhlen-, Atemwegs- oder anderen schweren Infektion leidet. Patienten, die Biologika einnehmen, sind anfälliger für eine Infektion, die eine sofortige Behandlung erfordert.

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Pregnancy

MEFV-Patientinnen, die schwanger werden könnten, benötigen möglicherweise weitere Informationen zur Sicherheit der Colchicin-Behandlung während der Empfängnis, Schwangerschaft und Stillzeit.

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Amyloidose bei FMF-Patienten

Im Durchschnitt dauert es ca. 17 Jahre vom Ausbruch der Krankheit bis zur Entwicklung einer AA-Amyloidose. Die auffälligste klinische Manifestation der AA-Amyloidose ist eine Nierenfunktionsstörung (akutes Nierenversagen), wobei die Mehrheit der Patienten an einer Protein-Harn-Nierenerkrankung leidet. Bei Patienten mit FMF und Proteinurie ist eine Nierenbiopsie erforderlich, um die Diagnose einer Amyloidose zu bestätigen. Nähere Einzelheiten hierzu besprechen Sie bitte mit dem behandelnden Arzt.

FMF

HA20 (A20-Haploinsuffizienz) ist eine meist früh/juvenil auftretende autoinflammatorische Erkrankung, die Behçet ähnelt. Zu den HA20-Symptomen gehören wiederkehrendes Fieber, aphthöse Stomatitis (Geschwüre im Mund), Geschwüre im Genitalbereich und Darmsymptome. Diese Symptome können autoimmune Merkmale aufweisen und sind möglicherweise schwer von anderen autoinflammatorischen Erkrankungen zu unterscheiden.

 

Patienten mit HA20 sind jugendlich und ähneln teilweise denen mit Morbus Behçet, aber ihr Phänotyp (Phänotyp sind die beobachtbaren Merkmale eines Organismus, die sich aus der Interaktion seines Genotyps [gesamte genetische Vererbung] ergeben) unterscheidet sich von denen des klassischen Morbus Behçet. Die Patienten mit HA20 zeigten eine übermässige Produktion von proinflammatorischen Zytokinen. Proinflammatorische Zytokine sind während der Schübe erhöht. Die Erkrankung resultiert aus einer unangemessenen Aktivierung von Entzündungszytokinen; eine Behandlung mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmern kann hilfreich sein.

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Genetik & Epidemiologie

Mutationen im TNFAIP3-Gen verursachen eine Haploinsuffizienz von A20 (HA20).

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Früh einsetzende systemische Entzündungen, wiederkehrendes Fieber, Arthralgie/Arthritis, Hautläsionen, Muskel-Skelett-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse/Psoriasis/atopische Dermatitis, wiederkehrende orale, genitale und/oder gastrointestinale Geschwüre sind die charakteristischen Merkmale von HA20. Häufigkeit und Intensität anderer klinischer Manifestationen, einschliesslich Augenproblemen, Gefässproblemen und ZNS-Symptomen, können variieren.
Die Dauer der Schübe beträgt durchschnittlich 1 Tag bis 2 Wochen und die Häufigkeit ist unterschiedlich. Bei Schüben sind proinflammatorische Zytokine erhöht.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Aufgrund der grossen Heterogenität von HA20 ist es nahezu unmöglich, klinische Diagnosekriterien festzulegen. Daher ist für eine endgültige Diagnose von HA20 eine genetische Sequenzierung erforderlich.

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Behandlungen

Behandlungsschemata können auf der Schwere der Erkrankung und dem Ort der Mutation basieren. Zu den Behandlungen können Colchicin, biologische IL-1- oder TNFα-Inhibitoren, Sulfasalazin und Thalidomid gehören. Kortikosteroide und Immunsuppressiva sind häufig wirksame Behandlungen, und in refraktären Fällen können Zytokinantagonisten eingesetzt werden.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests gehören ein differenziertes Blutbild, C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG). Weitere Tests sollten Ferritin/Speicherung, Fibrinogen, Blutplättchen, Albumin und Triglyceride umfassen.


Zu den Befunden können erhöhte weisse Blutkörperchen (WBC), C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) gehören. Patienten sollten getestet werden und möglicherweise positiv auf antinukleäre Antikörper, Anti-Sjögren-Syndrom-Antigen A, dsDNA, Rheumafaktor, Coombs-Test und Schilddrüsenantikörper sein.

HA20

Mevalonatkinase-defizienz (MKD) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die durch klinisch wiederkehrende Fieberepisoden gekennzeichnet ist, die mit Hautausschlag, Bauchschmerzen, geschwollenen Lymphknoten usw. einhergehen. Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) ist die weniger schwere Form und MA kommt seltener vor und weist ein schwerwiegenderes Erscheinungsbild auf. Amyloidose und Wachstumsverzögerung sind zwar selten, aber die beiden schwerwiegenden möglichen Komplikationen dieser Krankheit. Der Beginn liegt typischerweise im Säuglingsalter.

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Genetik & Epidemiologie

HIDS wird durch Mutationen im Gen MVK verursacht, das das Enzym Mevalonatkinase produziert, und wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei den meisten Betroffenen handelt es sich um Personen westeuropäischer Abstammung, etwa 60 % davon sind Niederländer oder Franzosen, aber auch andere ethnische Gruppen sind davon betroffen. Ein aktueller Fall zeigte eine HIDS-ähnliche Präsentation in einem verwandten Gen PMVK (Phosphomevalonatkinase) und in Zukunft könnte es relevant sein, dieses Gen zu sequenzieren. HIDS hat eine Inzidenz von 1:50.000 bis 1:5.000.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den wiederkehrenden Symptomen während der Schübe gehören:

  • Fieber

  • Schüttelfrost

  • Kopfschmerzen

  • Schwellung der Lymphknoten (Lymphadenopathie) im Nacken

  • Bauchschmerzen

  • Arthralgie (Schmerzen)

  • Ausschlag (nicht wandernder makulopapulöser Ausschlag)

  • Arthritis (Gelenkentzündung)

  • Serositis

  • Müdigkeit

 

Weitere Symptome sind:

  • Übelkeit

  • Geschwüre im Mund-/Genitalbereich

  • Durchfall

  • Hepatomegalie (Vergrösserung der Leber)

  • Splenomegalie (Vergrösserung der Milz)

  • Erbrechen

 

Die Hautläsionen oder der Ausschlag können als urtikariaartig (nesselsuchtartig), rötlich (erythematös), kleine flache Flecken (Makula), erhabene Beulen (Papeln oder Knötchen) sowie masernartig (morbilliform) beschrieben werden. Weniger häufige Hautausschläge sind Petechien und Purpura Schönlein-Henoch. Bei einigen Patienten kann es zu einer Pharyngitis kommen. Betroffene Kinder haben oft einen hohen Fieberanstieg, der zu Fieberkrämpfen führen kann. Kinder haben auch häufiger eine vergrösserte Milz.


Der erste Schub tritt normalerweise im Säuglingsalter vor dem 1. Lebensjahr auf. Oft kommt es zu einem plötzlichen Fieberanfall ohne damit verbundene Infektion. Die meisten Schübe dauern drei bis sieben Tage und treten etwa alle ein bis zwei Monate auf. Die Häufigkeit und der Schweregrad von Schubepisoden variieren im Laufe des Lebens stark von Mensch zu Mensch. Schübe können spontan auftreten oder durch Impfungen, Infektionen, körperlichen und/oder emotionalen Stress und Traumata (z. B. Unfälle, Operationen) ausgelöst werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Eine HIDS-Diagnose basiert auf einer gründlichen klinischen Untersuchung, der Identifizierung charakteristischer Symptome (z. B. lebenslang wiederkehrendes Fieber, das nicht auf eine Infektion zurückzuführen ist) und einer Vielzahl von Blut- und Urintests. Hohe Immunglobulin-D-Spiegel (IgD) weisen auf einen Mevalonatkinase-Mangel hin, bestätigen jedoch keine Diagnose. Es gibt Patienten mit normalen IgD-Spiegeln, während andere möglicherweise erhöhte IgA-Werte aufweisen. Einige Patienten äussern sich auch nicht. Patienten mit Mevalonazidurie (MA) können unter Entwicklungsverzögerung, Gedeihstörung, Netzhautdystrophie, Katarakt und Uveitis, leichten Gesichtsdeformationen, Leber-/Milzvergrösserung, Anämie und Myopathie (Muskelschwäche) leiden. Wachstum und Entwicklung werden bei HIDS im Gegensatz zu MA normalerweise nicht beeinträchtigt.

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Behandlungen

Gezielte biologische Behandlungen, die Interleukin-1 blockieren, wie Canakinumab und Anakinra, sind die Standardbehandlung für HIDS. Andere Medikamente können sein: Kortikosteroide (insbesondere bei Krankheitsschüben), Colchicin und NSAIDs. Es kann auch ein IL-6-Inhibitor (Tocilizumab) verwendet werden.

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Labortests und -ergebnisse

HIDS-Patienten weisen während der Schübe erhöhte Entzündungsmarker auf: Leukozytenzahl (Leukozytose), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA).


Ein Urintest kann einen hohen Mevalonatsäurespiegel ergeben, was auf einen Mevalonatkinasemangel hinweist. Allerdings haben viele Menschen mit dieser Störung ausserhalb ihrer Schübe normale Mevalonatsäurespiegel. Patienten mit Amyloidose weisen jedoch dauerhaft erhöhte Proteinkonzentrationen im Urin auf.

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Schwangerschaft

HIDS ist nicht mit Komplikationen während der Schwangerschaft verbunden und die Häufigkeit von Schüben ist geringer. Da HIDS autosomal-rezessiv vererbt wird, wird es nicht in der Gebärmutter auf den Fötus übertragen.

HS

Hidradenitis suppurativa (HS), auch Acne inversa genannt, ist eine schmerzhafte, lang anhaltende entzündliche Hauterkrankung, die sich unter der Haut bildet. Es ist gekennzeichnet durch anhaltende oder wiederkehrende, geschwürartige Knötchen, Abszesse und Narbenbildung an den Luftfollikeln, wo sich Schleimdrüsen befinden, die die Leistengegend, das Gesäss, die Brüste und die Achselhöhlen betreffen.


Sie beginnt oft nach der Pubertät und kann viele Jahre anhalten und sich mit der Zeit verschlimmern. Bei Frauen kommt es dreimal häufiger vor als bei Männern. Bei Frauen kann es jedoch in den Wechseljahren verschwinden.
HS hat schwerwiegende Auswirkungen auf das tägliche Leben und das emotionale Wohlbefinden des Patienten. Eine kombinierte medizinische und chirurgische Therapie kann helfen, die Krankheit zu bewältigen und Komplikationen vorzubeugen.

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Genetik & Epidemiologie

Während die genaue Ursache von HS unbekannt ist, deuten Hinweise darauf hin, dass genetische Faktoren in PSTPIP1, NCSTN, PSEN1, PSENEN und AIM2 aufgrund der Familienanamnese, über die bei etwa einem Drittel der Patienten berichtet wird, eine Rolle bei der Entwicklung dieser Erkrankung spielen können. Variationen in den γ-Sekretase-Genen treten hauptsächlich in familiären Fällen mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster auf. Die HS-Inzidenz liegt in verschiedenen Ländern bei 6 pro 100.000 Menschen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Hidradenitis suppurativa kann einen oder mehrere Bereiche des Körpers betreffen. Zu den Anzeichen und Symptomen dieser Krankheit gehören:

  • Mitesser – Mitesser treten an kleinen, narbigen Hautstellen auf, oft paarweise.

  • Erbsengrosse Klumpen – Die Erkrankung beginnt meist mit einem einzelnen, schmerzhaften Knoten unter der Haut, der über Wochen oder Monate bestehen bleibt. Später können sich weitere Beulen bilden, meist an Stellen, an denen Sie mehr Schweiss- und Talgdrüsen haben oder an denen die Haut aneinander reibt, etwa an den Achselhöhlen, in der Leistengegend, am Gesäss und an den Brüsten.

  • Beulen oder Wunden – Beulen oder Wunden können sich vergrössern, aufbrechen und Eiter absondern, was zu einer Infektion und einem Geruch führt.

  • Tunnel – Mit der Zeit bilden sich Tunnel unter der Haut, die diese Drüsenklumpen verbinden und schmerzhafte Wunden verursachen, die normalerweise nicht sehr schnell heilen. Darüber hinaus können sie Blut und Eiter abfliessen lassen, wodurch eine Infektion entstehen kann.

 

HS-Schübe variieren von Person zu Person und können durch Hitze, Stress und körperliche Betätigung ausgelöst werden. Ein Schub kann 1-2 Wochen dauern. Fettleibigkeit und Rauchen sind stark mit HS verbunden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose HS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Für eine Hidradenitis suppurativa müssen drei diagnostische Kriterien erfüllt sein: typische Läsionen, Auftreten in einem oder mehreren der Prädilektionsgebiete und dass sie chronisch und/oder rezidivierend sind. Es werden verschiedene Ergebnismasse verwendet, darunter vom Patienten berichtete Schmerz- und Juckreizskalen, der Dermatology Life Quality Index und das Hurley-Staging.

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für HS, aber es kann behandelt werden. Es ist wichtig, einen Behandlungsplan zur Kontrolle der Krankheit und zur Linderung der Symptome zu haben. Es stehen mehrere Behandlungen zur Verfügung.

 

There are several treatments available:

  • Antibiotika gegen bakterielle Infektionen

  • Orale Behandlungen wie Hormontherapien, immunmodulatorische und Steroide

  • Andere systemische medizinische Behandlungen, die Off-Label angewendet werden: Acitretin, Dapson, Colchicin oder Metformin

  • Biologika wie TNF-Blocker, IL-17/23-Blocker, IL-1

 

Weitere Medikamente werden derzeit untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

HS-Patienten können erhöhte Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungs-geschwindigkeit (BSG) und Zytokinspiegel aufweisen. Serum-IL-6, CRP und ESR sind wirksame Biomarker zur Beurteilung des Schweregrads von HS.

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Schwangerschaft

HS kann sich während der Schwangerschaft verschlimmern, da eine Studie zeigte, dass die Hälfte der Frauen, die an HS teilnahmen, eine Verschlechterung der Symptome während der Schwangerschaft und in den Monaten nach der Geburt erlebte. Schwangere Frauen haben häufiger einen Kaiserschnitt und schwangerschaftsbedingten Bluthochdruck (Hypertonie). Es ist wichtig, während der Schwangerschaft von einem Dermatologen überwacht zu werden.

IRP

Eine rezidivierende Perikarditis ist eine relativ häufige Komplikation einer akuten Perikarditis. Bei etwa 20 % der Patienten lässt sich jedoch keine spezifische Ursache identifizieren, und die Krankheit wird als idiopathische rezidivierende Perikarditis (IRP) bezeichnet.


Eine rezidivierende Perikarditis tritt auf, wenn die Symptome einer akuten Perikarditis nach einem beschwerdefreien Zeitraum von mindestens vier bis sechs Wochen wieder auftreten.


IRP gilt derzeit als seltene autoinflammatorische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden steriler Entzündungen gekennzeichnet ist. Eine rezidivierende Perikarditis kann auch als Symptom bei monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen wie FMF und TRAPS auftreten.


Bei einer Perikarditis handelt es sich um eine Schwellung und Reizung des Herzbeutels, eines sackartigen Organs mit zwei dünnen Gewebeschichten, die das Herz umgeben, um es an Ort und Stelle zu halten und seine Funktion zu unterstützen. Eine kleine Menge Flüssigkeit hält die Schichten getrennt und verringert die Reibung beim Herzschlag.


Aus unbekannten Gründen leiden einige Patienten mit dieser Erkrankung unter starken Schmerzen in der Brust, da das Gewebe anschwillt und gereizt wird. Darüber hinaus besteht das Risiko einer Flüssigkeitsansammlung rund um das Herz, die zu anderen medizinischen Problemen führen kann.

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Genetik & Epidemiologie

Ein genetisches Screening wird für Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Perikarditis, Autoimmunerkrankungen, Vaskulitis, Bindegewebserkrankungen oder autoinflammatorischen Erkrankungen empfohlen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Brustschmerzen sind das häufigste Symptom einer Perikarditis und äussern sich meist als stechender Schmerz. Bei anderen kann es jedoch zu dumpfen, schmerzenden oder drückenden Schmerzen in der Brust kommen.


Perikarditis-Schmerzen treten meist hinter dem Brustbein oder auf der linken Brustseite auf und können sich auf die linke Schulter und den Nacken ausbreiten. Es verschlimmert sich tendenziell beim Husten, im Liegen oder beim tiefen Einatmen. Sitzen oder Vorbeugen kann helfen, Symptome und Schmerzen zu lindern.

 

Weitere Anzeichen und Symptome einer Perikarditis sind:

  • Husten

  • Müdigkeit

  • Schwellung der Beine

  • Leichtes Fieber

  • Herzklopfen (Pochen oder Herzrasen)

  • Kurzatmigkeit

  • Schwellung des Bauches

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die idiopathische rezidivierende Perikarditis gilt als autoinflammatorische Erkrankung, wenn charakteristische Merkmale wie rezidivierende Episoden mit Fieber und hohen Akutphasenreaktanten [C-reaktives Protein (CRP), Erythrozytensedimentationsrate (ESR)] in Abwesenheit spezifischer Autoantikörper oder autoreaktiver T-Zellen vorliegen.

 

Die Diagnose einer akuten Perikarditis sollte auf dem Vorliegen von mindestens zwei der folgenden vier Kriterien basieren:

  • Charakteristischer Brustschmerz

  • Perikardiale Reibungsreibung

  • Charakteristische elektrokardiographische Veränderungen

  • Neuer oder sich verschlimmernder Perikarderguss

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Behandlungen

Nach den neuesten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) gibt es drei Behandlungsstufen für rezidivierende Perikarditis.

 

NSAID + Colchicin

Die erste Behandlungslinie besteht aus einer Kombination von Aspirin (ASS) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen, Indomethacin und Colchicin.

 

Kortikosteroiden + Colchicin

Die zweite Behandlungslinie besteht aus Kortikosteroiden (Prednison oder Äquivalent) und Colchicin für Patienten, die NICHT auf Aspirin oder NSAR ansprechen oder diese nicht vertragen. Trotz dieses Behandlungsansatzes sprechen einige Patienten entweder nicht auf die oben genannten Therapien an oder vertragen diese nicht.

 

IL-1-Biologika oder Azathioprin oder intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Ungefähr 5 % der Patienten mit rezidivierender Perikarditis erreichen mit dem Second-Level-Ansatz keine Remission. Die dritte Behandlungslinie richtet sich an diese kleine Untergruppe von Patienten mit refraktärer Perikarditis. Zu den Behandlungsoptionen gehören IL-1-Biologika, Azathioprin und IVIG-Ersatz. Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen zeigen (keine Symptome und normales CRP), werden NSAIDs und Kortikosteroide schrittweise ausgeschlichen und abgesetzt, gefolgt von einem Ausschleichen und Absetzen von Colchicin (mindestens für 6 Monate).

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Labortests und -ergebnisse

Eine Laboruntersuchung einschließlich der Beurteilung von Entzündungen und Myokardschäden wird ebenfalls empfohlen. Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) kann hilfreich sein, wenn die Diagnose unsicher ist, die echokardiographische Bildgebung schwierig ist oder eine Myokardbeteiligung vermutet wird.

Das Majeed-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die im frühen Säuglingsalter bis zum Alter von 2 Jahren auftritt und wiederkehrendes Fieber, Anämie, gastrointestinale Symptome, eine vergrösserte Milz/Leber und neutrophile Dermatose/Sweet-Syndrom verursacht. CRMO (Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis) und Knochenschmerzen sind ebenfalls vorhanden und können zu Gelenkschwellungen und Kontrakturen beitragen.

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Genetik & Epidemiologie

Das Majeed-Syndrom wird durch Mutationen im LPIN2-Gen verursacht und autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass zwei Kopien des mutierten Gens erforderlich sind. Obwohl Eltern, die Träger der Mutation sind, in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Krankheit zeigen, können einige von ihnen an Psoriasis leiden.

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Das Majeed-Syndrom tritt selten auf (1/1.000.000 Kinder). Bislang wurden nur wenige Familien mit Majeed-Syndrom identifiziert, die überwiegend aus dem Nahen Osten stammen.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Fieberschübe und schmerzhafte Gelenkschwellungen, die zu Komplikationen führen können, die das Knochenwachstum beeinträchtigen und Gelenkdeformationen verursachen. Das Wachstumsverhalten kann beeinträchtigt sein. Weitere Symptome können Schwäche, Kurzatmigkeit und Müdigkeit aufgrund des Mangels an roten Blutkörperchen bei angeborener dyserythropoetischer Anämie sein. Die Patienten können auch Hautprobleme wie schmerzhafte Blasen oder erhabene Beulen (Sweet-Syndrom) entwickeln, die sich im Gesicht, am Hals und an den Armen zeigen können. Lebervergrösserung (Hepatomegalie), Milzvergrößerung (Splenomegalie) und Durchfall mit Unterleibsschmerzen sind häufige Merkmale.

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In der Regel treten monatlich mehrere Schübe auf, die mit Fieber, Schmerzen und Gelenkschwellungen einhergehen und mehrere Tage andauern.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose basiert auf einem Gentest.

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Behandlungen

Die Behandlung umfasst nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), Kortikosteroide, Colchicin, TNF-α-Blocker und IL-1-Hemmer. Zur Unterstützung von Knochen- oder Gelenkproblemen kann eine physikalische Therapie angeordnet werden, und bei Anämie können Bluttransfusionen hilfreich sein.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests gehören die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP), das Serumamyloid A (SAA) und das vollständige Blutbild (CBC) bei Anämieproblemen. Bildgebende Untersuchungen werden empfohlen.

HIDS/MKD

Die NLRP12-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung, früher bekannt als Guadeloupe-Fieber-Syndrom, ist durch episodisches Fieber, wiederkehrenden Urtikaria-Ausschlag, Arthralgie, Myalgie und Kopfschmerzen gekennzeichnet. Das Erkrankungsalter ist unterschiedlich und beginnt meist im Säuglingsalter. Das klinische Erscheinungsbild dieser Erkrankung überschneidet sich mit dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS).

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Genetik & Epidemiologie

Die NLRP12-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung wird als FCAS2 (Familiäres kaltes autoinflammatorisches Syndrom Typ 2) bezeichnet und durch autosomal-dominante Mutationen im NLRP12-Gen verursacht. Sie ist auch als Monarch-1 bekannt, das an der Hemmung der Entzündungsreaktion beteiligt ist. Eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle reicht aus, um die Krankheit auszulösen.


Prävalenz: <1 / 1.000.000. NLRP12 wurde ursprünglich in zwei Familien aus Guadeloupe (Antillen) identifiziert und weitere Fälle wurden in den USA, Armenien, Frankreich, Italien und Martinique gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Bei FCAS2 treten Fieber, Gelenkschmerzen und urtikariabedingter Ausschlag auf, es können aber auch Kopfschmerzen, Arthralgien (häufig an Händen, Knien und Knöcheln), Myalgien, Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Gelenkschwellungen, Adenopathie, Mundgeschwüre und Konjunktivitis auftreten. Normalerweise beginnen die Symptome, nachdem sie niedrigen Temperaturen ausgesetzt waren. Die am stärksten betroffenen Patienten können unter einer Schallempfindungsschwerhörigkeit leiden. Hautausschläge, die als juckend oder brennend beschrieben werden können, beginnen oft im Gesicht oder an den Extremitäten und können sich auf den Rest des Körpers ausbreiten. Gelegentlich kann es zu Schwellungen an den Extremitäten kommen.


Die Schübe dauern in der Regel 5–10 Tage, mit Fieber bei 39–40 °C (102–104 °F) und gehen häufig auch mit Hautausschlag, Schmerzen, Müdigkeit und Unwohlsein einher. Patienten weisen häufig mehr als einen Anfall pro Monat auf. Während der Schübe können auch Schüttelfrost, Schwitzen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Durst und Übelkeit auftreten.


Patienten berichten, dass Kälte und körperliche Anstrengung Hauptauslöser für Episoden sind.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose kann auf der Grundlage klinischer Symptome (wiederkehrendes Fieber, Hautausschlag usw.), der Familienanamnese und genetischer Tests gestellt werden. Patienten können während eines Schubes erhöhte Akutphasenreaktanten (CRP usw.) aufweisen oder auch nicht. Gentests helfen dabei, ähnliche Krankheiten wie das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) auszuschliessen.

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Behandlungen

Die Behandlungen für NLRP12 können NSAIDs, Kortikosteroide (z. B. Prednison) und die IL-1-Blockade mit Anakinra und Canakinumab umfassen. Derzeit gibt es keine Medikamente, die für alle Patienten gleichermassen wirksam sind.

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Labortests und -ergebnisse

Laborbefunde wie C-reaktives Protein (CRP), Serum-Amyloid-A-Protein (SAA) und grosses Blutbild (CBC) müssen während eines Schubs unbedingt überwacht werden. Laboruntersuchungen werden auch zwischen den Schüben empfohlen.

Majeed Syndrom

PAAND ist eine seltene Krankheit, die einige klinische Merkmale mit dem familiären Mittelmeerfieber (FMF) gemeinsam hat und sich durch Zytokinunterschiede und die Aktivierung eines bindenden Pyrinmotivs unterscheidet. PAAND ist durch eine chronische systemische Entzündung mit Fieber, Arthralgie, Myalgie und neutrophiler Dermatose (z. B. Akne, Pyoderma gangraenosum) gekennzeichnet. Es können auch gastrointestinale Manifestationen vorhanden sein, die zu Beeinträchtigungen führen können.

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Genetik & Epidemiologie

Gemeldete Fälle von PAAND wurden mit einer dominanten p.S242R-Mutation im MEFV-Gen in Verbindung gebracht. Das MEFV-Gen kodiert für Pyrin, das erhöhte IL-1β-Serumspiegel verursacht. PAAND wird autosomal-dominant vererbt und manifestiert sich im Gegensatz zum familiären Mittelmeerfieber klinisch im Kindesalter mit längeren Fieberepisoden (mehrere Wochen). Um diese Krankheit auszulösen, ist nur eine einzige Kopie der Mutation erforderlich und betrifft 50 % der Kinder erwachsener Patienten.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

PAAND ist durch sterile Hautabszesse, lange Episoden von hohem Fieber, Myalgie, Myositis und Müdigkeit gekennzeichnet und ist nicht durch Serositis oder Amyloidose gekennzeichnet. Die Hauterscheinungen ähneln stark denen von Patienten mit PAPA (pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne); allerdings fehlt den Patienten die pyogene Arthritis. Weitere Symptome sind makulopapulöser und pustulöser Hautausschlag im perioralen Bereich sowie an den oberen und unteren Extremitäten, entzündliche Läsionen der Dammschleimhaut, Bauchschmerzen, Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, episodische Myalgien und Arthralgien.

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Behandlungen

Colchicin, IL-1β- und TNF-α-Blocker werden zur Behandlung von PAAND eingesetzt.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Labortests sollten Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Serumamyloid A (SAA), HLA-B27, Ferritin und verwandte Laborwerte gehören, da bei diesen Patienten möglicherweise eine Anämie vorliegt. Es können auch Hautbiopsien empfohlen werden.

PFAPA

Das PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenopathie) ist die häufigste Ursache für periodisches Fieber bei Kindern. Sie beginnt typischerweise in der frühen Kindheit (im Alter zwischen 2 und 5 Jahren) und tritt tendenziell häufiger bei Jungen auf. Kinder wachsen normalerweise aus PFAPA heraus. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Erkrankung in einigen Fällen bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben kann. PFAPA wird weder durch eine Infektion verursacht, noch ist es ansteckend oder mit Antibiotika behandelbar.

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Genetik & Epidemiologie

Bisher wurde kein genetischer Marker für PFAPA identifiziert und seine Ätiologie ist weiterhin unbekannt. Es wird empfohlen, dass Patienten vor Erhalt einer PFAPA-Diagnose klinisch und genetisch auf andere bekannte periodische Syndrome untersucht werden. Eine positive Familienanamnese kann relevant sein.


Negative Genetik bedeutet, dass keine identifizierbaren Varianten für das autoinflammatorische Syndrom gefunden wurden. Dies schliesst jedoch NICHT aus, dass eine autoinflammatorische Erkrankung vorliegt.


Bei vielen Patienten mit klinischen autoinflammatorischen Symptomen wird häufig die Diagnose uSAID (undefinierte systemische autoinflammatorische Erkrankung) gestellt, wenn keine genetische Mutation gefunden wird. Beispielsweise weisen etwa 25–30 % der Patienten mit Familiärem Mittelmeerfieber keine erkennbaren Varianten auf, werden jedoch bei Symptomen mit Colchicin behandelt. Bei 40–60 % der Patienten mit SAIDs (systemische autoinflammatorische Erkrankungen) wird die Diagnose uSAID gestellt.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den PFAPA-Symptomen gehören wiederkehrende Fieberepisoden im Bereich von 38,5 bis 41 °C (101,3 bis 105,8 °F), die etwa 4 bis 5 Tage andauern und alle 3 bis 6 Wochen wiederkehren. Zwischen den Schüben sind die Patienten beschwerdefrei.

 

Weitere klinische Merkmale sind:

  • Halsschmerzen (Pharyngitis)

  • Mandelentzündung

  • Mund- und Krebsgeschwüre

  • geschwollene Lymphknoten (Hals)

  • Bauchschmerzen

  • Übelkeit/Erbrechen

  • Durchfall

  • Beinschmerzen (Arthralgien ohne dauerhafte Gelenk- oder Knochenprobleme)

  • Ermüdung

  • Unwohlsein

  • Kopfschmerzen

  • Fieberkrämpfen

  • Ausschläge (ungewöhnlich)

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Was PFAPA NICHT ist:

PFAPA kann andere rheumatische Erkrankungen, PIDs (primäre Immundefekte), Autoimmunerkrankungen oder autoinflammatorische Erkrankungen imitieren. Um sicherzustellen, dass bei einem Patienten keine Fehldiagnose gestellt wird, sollte das Folgende ein Warnsignal für weitere medizinische Untersuchungen sein:

  • Urtikaria/Ausschläge

  • Atemwegs-/Lungeninfektionen

  • früher Beginn (PFAPA tritt in den ersten Lebensmonaten nicht auf)

  • Proteinurie

  • Symptome, die zwischen den Schüben auftreten

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die PFAPA-Diagnose basiert auf klinischen Befunden und diagnostischen Kriterien:

  • Regelmässig wiederkehrendes Fieber mit frühem Beginn (<5 Jahre) (normalerweise im Alter zwischen 2 und 3 Jahren)

  • Konstitutionelle Symptome ohne Vorliegen einer Infektion der oberen Atemwege und mit mindestens einem der folgenden klinischen Anzeichen:

    • Geschwüre oder Aphthen im Mund (aphthöse Stomatitis)

    • Lymphknoten im Nacken (zervikale Lymphadenitis)

    • Halsschmerzen (Pharyngitis)

  • Völlig asymptomatische Intervalle zwischen den Episoden

  • Normales Wachstum und normale Entwicklung

 

Wenn der Arzt über die Diagnose eines PFAPA-Syndroms nachdenkt, muss er über klare Kenntnisse und ein Verständnis der Differenzialdiagnose verfügen, die Syndrome wie zyklische Neutropenie, erbliche Fieber und Behçet-Krankheit umfasst.


Fieberepisoden, sogenannte Schübe, dauern 4–5 Tage und treten alle 3–6 Wochen wieder auf. Das Syndrom verursacht Fieber sowie Halsschmerzen, Geschwüre im Mund, geschwollene Lymphknoten, Müdigkeit, Schüttelfrost, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen. Zwischen den Episoden sind die Patienten beschwerdefrei und die Schübe klingen spontan ab.

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Behandlungen

Es gibt mehrere Möglichkeiten zur Behandlung von PFAPA und Medikamente können je nach Bedarf des Patienten kombiniert werden.

 

Symptomatisch: NSAR (z. B. Ibuprofen: Advil, Motrin) und Paracetamol (Tylenol) werden zur Behandlung der Symptome von Fieber und Schmerzen eingesetzt.

Abortiv: Kortikosteroide, normalerweise eine Einzeldosis, werden verabreicht, um den Schub und die damit verbundene Entzündung zu stoppen.

Prophylaxe: Um einen PFAPA-Schub zu verhindern, können auch tägliche Medikamente wie Cimetidin (flüssige Form) und Colchicin (Tabletten/Kapseln) verabreicht werden.

Chirurgisch: Patienten, bei denen unter der Anwendung von Kortikosteroiden häufiger Schübe auftreten oder die auf Cimetidin oder Colchicin nicht ansprechen, können sich für beide T&A-Operationen (Tonsillektomie und Adenoidektomie) entscheiden.

 

Es gibt keine Medikamente zur Heilung von PFAPA. Kortikosteroide sind jedoch sehr wirksam bei der Verhinderung der Schübe. Eine Einzeldosis Prednison (1–2 mg/kg), die zu Beginn einer Episode verabreicht wird, kann Fieberanfälle innerhalb weniger Stunden (es kann bis zu 4 Stunden dauern) dramatisch abbrechen. Es kann jedoch länger dauern, bis Geschwüre im Mund verschwinden. Wenn eine Dosis nicht wirksam ist, kann am nächsten Tag oder wie vom Arzt verordnet eine zweite Dosis verabreicht werden. Die Verabreichung dieses Medikaments verhindert nicht zukünftige Krankheitsschübe, und in manchen Fällen kann die Verwendung von Kortikosteroiden dazu führen, dass der Patient häufiger an Krankheitsschüben leidet.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests auf PFAPA sollten ein grosses Blutbild (CBC), C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Serumamyloid A (SAA – in den USA nicht verfügbar) umfassen und sollten während und zwischen den Schüben überprüft werden sorgen dafür, dass die Entzündung abklingt.

NLRP12

PLCG2-assoziierter Antikörpermangel und Immundysregulation (PLAID) ist eine komplexe, dominant vererbte Krankheit, die fast durchgängig durch Kälteurtikaria (Nesselsucht) und in unterschiedlicher Ausprägung durch wiederkehrende bakterielle Infektionen, Autoimmunität und Granulombildung der Haut gekennzeichnet ist. Bei dieser Krankheit können mehrere auffällige Phänotypen auftreten, und die Pathophysiologie führt zu einer komplexen Mischung aus Funktionsverlust und -gewinn bei der zellulären Signalübertragung.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Einige Menschen mit PLAID können bei der Geburt einen brennenden Ausschlag an Stellen entwickeln, die besonders anfällig für Erkältungen sind, z. B. an der Nase. Menschen mit PLAID können auch immer wiederkehrende bakterielle Infektionen, Autoimmunsymptome und eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Autoimmunerkrankung sowie ein brennendes Gefühl im Hals haben, wenn sie kalte Speisen essen.

 

Autoinflammation und PLCG2-assoziierter Antikörpermangel und Immundysregulation (APLAID) ist eine autosomal-dominante systemische Erkrankung, die durch wiederkehrende blasenbildende Hautläsionen mit einem dichten entzündlichen Infiltrat und einer variablen Beteiligung anderer Gewebe, einschliesslich Gelenken, Augen und dem Magen-Darm-Trakt, gekennzeichnet ist. Die Betroffenen weisen eine leichte humorale Immunschwäche auf, die mit wiederkehrenden sinopulmonalen Infektionen (mit Beteiligung oder Befall der Nasennebenhöhlen und der Atemwege, der Lunge) einhergeht, aber keine Hinweise auf zirkulierende Autoantikörper. Die Symptome sprachen teilweise auf einen IL1-Inhibitor und hoch dosierte Kortikosteroide an.

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Behandlungen

Es gibt keine Behandlungen, die auf die zugrundeliegende Ursache von PLAID und PLAID-ähnlichen Krankheiten abzielen. Daher wird Menschen mit PLAID geraten, allergische Auslöser zu vermeiden, indem sie sich nach dem Duschen schnell aufwärmen, Zugluft vermeiden und Schweiss abtrocknen. Antihistaminika werden zur Behandlung allergischer Reaktionen eingesetzt.

 

Sehen Sie sich ein Zeitraffervideo des NIH an. In diesem Video sind Infrarotaufnahmen der Entzündungsreaktion bei einer Person mit Kälteallergie zu sehen, die als Kälteurtikaria bezeichnet wird.

PAAND

Das PAPA-Syndrom (pyogenische Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne) ist eine seltene genetische Erkrankung, die sich durch Auswirkungen auf Haut und Gelenke auszeichnet. Betroffen sind Haut und Gelenke bei Kindern und Jugendlichen. PAPA steht für die Erscheinungsformen dieser Erkrankung, darunter pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne, die im Einzelfall unterschiedlich auftreten können.

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Genetik & Epidemiologie

Das PAPA-Syndrom wird durch Mutationen im PSTPIP1-Gen verursacht, die eine erhöhte Pyrinbindung verursachen, was zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und erhöhten IL-1β-Spiegeln führt. Eine einzelne Mutation in diesem Gen bestätigt die genetische Diagnose, da diese Störung autosomal-dominant vererbt wird (Erbkrankheit). Phänotyp-Genotyp-Assoziationen zeigen, dass Patienten mit Cystein-Substitutionen ein schwereres Krankheitsbild haben und möglicherweise ein höheres Risiko für sekundäre Amyloidose haben.


Die Prävalenz des PAPA-Syndroms beträgt weltweit etwa 0,01 Fälle pro 100.000 Personen. Laut einer Arbeit aus dem Jahr 2018 werden in der Literatur 53 Fälle von PAPA-Syndrom gemeldet. Die Krankheit betrifft häufig Kinder, kann sich jedoch bei manchen Erwachsenen auch später im Leben entwickeln und Männer und Frauen gleichermassen betreffen. Fälle des PAPA-Syndroms wurden in Europa, Neuseeland und den USA gemeldet.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Das PAPA-Syndrom geht mit wiederkehrenden Episoden pyogener Arthritis einher und kann bei Krankheitsschüben mit Fieber einhergehen. Zu Beginn der Erkrankung manifestieren sich die Gelenke typischerweise mono- oder oligoartikulär (betroffen sind einige wenige Gelenke), können sich jedoch im Laufe der Zeit polyartikulär entwickeln (betroffen sind viele Gelenke). Die Arthritis ist schwerwiegend und kann zu Gelenkzerstörung, Deformationen, Versteifung und Immobilität durch Knochenverschmelzung (Ankylose) führen. Gelenkröntgenaufnahmen können normal sein oder bei Patienten mit PAPA Erosionen und Deformationen zeigen.


Zystische Akne beginnt meist in der frühen Pubertät und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Akne ist eine nodulozystische Form, die das Gesicht und den oberen Rücken betrifft und unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Pyoderma gangraenosum ist ebenfalls ein Merkmal von PAPA und verursacht grosse, tiefe Hautgeschwüre, die sich typischerweise an den unteren Extremitäten befinden und durch schlechte Heilung und eingerollte Ränder gekennzeichnet sind. Dies ist eines der am schwierigsten zu behandelnden Symptome.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose des PAPA-Syndroms basiert auf klinischen Befunden, einschliesslich Bildgebung, Hautbild, Familienanamnese und Genetik. Die Geschwüre können biopsiert werden und die Pathologie kann eine oberflächliche Ulzeration mit neutrophilem Infiltrat aufweisen. Bei Aknebiopsien können sich eingegrabene und miteinander verbundene Abszesse und Narben zeigen. Andere neutrophile Dermatosen wie das Sweet-Syndrom sollten ausgeschlossen werden.

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Behandlungen

Kortikosteroide sind bei der Behandlung sowohl artikulärer als auch kutaner Manifestationen nützlich, obwohl häufig hohe Dosen erforderlich sind, um die Krankheit zu kontrollieren. Die Hautläsionen von PAPA reagierten sowohl auf TNF-Inhibitoren (d. h. Etanercept) als auch auf IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab). Akne kann mit oralem Tetracyclin oder Isotretinoin behandelt werden. Die Behandlung von PG bei PAPA kann eine Herausforderung sein und erfordert hohe Dosen von Immunsuppressiva, die möglicherweise nur eine teilweise Wirksamkeit haben. Colchicin wurde getestet, ist aber nicht wirksam.

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Labortests und -ergebnisse

Entzündungsmarker wie die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP) und SAA können während und zwischen den Schüben erhöht sein. Die peripheren weissen Blutkörperchen können bei überwiegend neutrophilen Zellen sowie Ferritin erhöht sein, was ebenfalls ein Marker für eine akute Entzündung sein kann.

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Schwangerschaft

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung liegen nur begrenzte Daten vor. Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

SAPHO

Das SAPHO-Syndrom ist eine Abkürzung für Symptome von Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose und Osteitis und gilt als seltene autoinflammatorische Erkrankung von Knochen, Gelenken und Haut, für die derzeit kein erkennbarer genetischer Zusammenhang besteht. Neutrophile Hautbeteiligungen, die sich in Form von Hautläsionen und chronischer Osteomyelitis (Läsionen und Entzündungen der Knochen) äußern, sind ebenfalls Krankheitsmanifestationen.

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Genetik & Epidemiologie

Die Genetik des SAPHO-Syndroms bleibt unbekannt und ist eine seltene Krankheit, für deren Prävalenz, die auf 1 von 10.000 geschätzt wird, nur begrenzte Daten verfügbar sind. Es könnte stärkere Auswirkungen auf die kaukasische Bevölkerung Europas haben. Allerdings wurden auch in anderen Teilen der Welt Fälle gefunden, die auf eine weltweite Verbreitung schliessen lassen.


Personen im Alter zwischen 30 und 50 Jahren scheinen häufiger betroffen zu sein, mit überwiegend weiblichem Anteil, insbesondere bei Patienten unter 30 Jahren.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Das SAPHO-Syndrom ist durch mehrere Knochen- und Gelenkprobleme gekennzeichnet, die mit Schmerzen, Schwellungen und Druckempfindlichkeit einhergehen und chronisch oder episodisch, rezidivierend, fokal oder multifokal sein können. Zu diesen klinischen Merkmalen gehören Synovitis, Osteitis und Hyperostose. Die Krankheit kann eine Vielzahl von Regionen im Körper betreffen, darunter die vordere Brustwand, das Achsenskelett, das Iliosakralgelenk und die Wirbelsäule sowie mittlere/grosse Gelenke der unteren Extremitäten.


Die Hauterscheinungen umfassen ein Spektrum von Follikelverschlüssen und neutrophilen Dermatosen, einschliesslich schwerer Akne, Hidradenitis suppurativa, palmoplantarer Pustulose und Pyoderma gangraenosum. Die meisten Patienten leiden an palmoplantarer Pustulose und schwerer Akne. Es ist wichtig zu beachten, dass Hauterscheinungen und Skelettanomalien möglicherweise nicht gleichzeitig auftreten und viele Jahre voneinander entfernt sein können.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die Diagnose des SAPHO-Syndroms kann aufgrund der Vielzahl klinischer Merkmale schwierig sein und sollte bei Patienten mit Knochen- und Gelenkproblemen vermutet werden, insbesondere wenn diese gleichzeitig oder früher mit Hautmanifestationen wie palmoplantarer Pustulose (PPP) und schwerer Akne conglobata/fulminans auftreten , Psoriasis und Hidradenitis suppurativa. Pyoderma gangraenosum ist eine seltenere Manifestation. Dermatologische Manifestationen sind häufig therapieresistent und haben einen tendenziell chronischen und protrahierten Verlauf.


Bei der Diagnose eines SAPHO-Syndroms handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose zum Ausschluss einer infektiösen, bösartigen oder anderen rheumatischen Ätiologie, einschliesslich Arthritis, axialer Spondyloarthritis oder Psoriasis-Arthritis.


Knochenszintigraphie, Röntgenaufnahmen und MRT helfen dabei, Merkmale von SAPHO zu identifizieren. Es wird ausserdem empfohlen, alle paar Jahre eine Beurteilung Ihrer Knochendichte durchführen zu lassen. Eine frühe SAPHO kann schwer von einer Osteomyelitis zu unterscheiden sein, da beide mit lokalen Schmerzen, Empfindlichkeit, Wärme und Schwellung der Knochen und damit verbundenem Fieber einhergehen können.


Bösartige Knochenerkrankungen wie Osteosarkom und metastasierender Krebs sollten in Betracht gezogen werden. Sowohl das Osteosarkom als auch das SAPHO können sich mit lokalisierten Knochenschmerzen und umliegenden Schwellungen und ohne systemische Symptome manifestieren. Im Gegensatz zu SAPHO tritt ein Osteosarkom jedoch typischerweise in einer einzelnen Knochenläsion auf, betrifft häufig die Röhrenknochen und weist deutliche radiologische Merkmale auf. Eine Biopsie kann eine definitive Diagnose stellen.

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Behandlungen

Sapho kann mit verschiedenen Medikamenten behandelt werden. Ziele der Behandlung sind eine Linderung der Schmerzen, eine Verbesserung der Bewegungsfähigkeit und eine Verbesserung der Lebensqualität.

 

Die erste Behandlungslinie bleibt die Gabe von NSAIDs (nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln) nach Bedarf, die bei schmerzhaften Schüben wirksam sind. Im Verlauf der Erkrankung können diese und andere Medikamente aus unbekannten Gründen unzureichend oder unwirksam werden. Wenn NSAR nicht wirksam sind, können andere Medikamente eingesetzt werden:

DMARDs (Methotrexat (MTX), Sulfasalazin, Cyclosporin, Thalidomid)

  • Colchicin

  • Kortikosteroide (Prednison)

  • Bisphosphonate (Pamidronat)

  • Anti-TNT-Biologika (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Certolizumab)

  • IL-1 (Anakinra)

  • IL-6 (Tocilizumab)

  • IL-23 (Ustekinumab)

  • IL-17 (Secukinumab)

  • JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Apremilast, Abatacept, Rituximab)

  • Tripterygium wilfordii Hook F. (chinesisches Kraut)

  • Bei Akne kommt häufig eine gezielte Antibiotikatherapie zum Einsatz

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Labortests und -ergebnisse

Es liegen keine spezifischen Laborbefunde von SAPHO vor. Die folgenden Tests werden jedoch empfohlen:

  • Komplettes Blutbild sowie Leber- und Nierenchemie

  • Entzündungsmarker, einschliesslich C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG).

  • Rheumafaktor und antizyklische citrullinierte Peptidantikörper, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis häufig positiv sind und je nach klinischem Befund hilfreich sein können, wenn diagnostische Unsicherheit besteht.

  • Ein Test auf humanes Leukozytenantigen (HLA)-B27, der bei Patienten mit Spondyloarthritis häufiger positiv wäre und abhängig von den klinischen Befunden hilfreich sein kann, wenn diagnostische Unsicherheit besteht.

Sarkoidose

Bei der Sarkoidose bilden sich winzige Ansammlungen von Entzündungszellen (Granulome) an verschiedenen Stellen des Körpers - am häufigsten in der Lunge, den Lymphknoten, den Augen und der Haut. Man geht davon aus, dass die Sarkoidose durch eine Reaktion des körpereigenen Immunsystems auf eine unbekannte Substanz entsteht, höchstwahrscheinlich etwas, das über die Luft eingeatmet wurde. Es gibt keine Heilung für Sarkoidose, aber die meisten Menschen kommen mit wenig oder nur geringer Behandlung sehr gut zurecht. In der Hälfte der Fälle geht die Sarkoidose von selbst zurück. In einigen wenigen Fällen kann die Sarkoidose jedoch jahrelang andauern und Organschäden verursachen.

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Genetik & Epidemiologie

Die genaue Ursache der Sarkoidose ist bisher nicht bekannt. Einige Menschen scheinen eine genetische Veranlagung für die Krankheit zu haben, die durch Bakterien, Viren, Staub oder Chemikalien ausgelöst werden kann. Dies löst eine Überreaktion des Immunsystems aus, und die Immunzellen beginnen, sich in einem Entzündungsmuster, den Granulomen, zu sammeln. Wenn sich Granulome in einem Organ ansammeln, kann die Funktion dieses Organs beeinträchtigt werden.

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Zwar kann jeder an Sarkoidose erkranken, doch gibt es Faktoren, die das Risiko erhöhen:

  • Alter und Geschlecht - Sarkoidose tritt häufig im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auf, Frauen sind etwas häufiger betroffen.

  • Rasse - Bei Afroamerikanern tritt Sarkoidose häufiger auf als bei weissen Amerikanern. Ausserdem kann die Sarkoidose bei Afroamerikanern schwerer verlaufen, häufiger wiederkehren und Lungenprobleme verursachen.

  • Familienanamnese - Wenn jemand in Ihrer Familie an Sarkoidose erkrankt ist, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass Sie die Krankheit entwickeln.

 

Bei den meisten Menschen verschwindet die Sarkoidose von selbst und hat keine dauerhaften Folgen. Aber manchmal kann sie langfristige Probleme verursachen.

  • Lunge - Unbehandelte Lungensarkoidose kann zu dauerhaften Vernarbungen in der Lunge führen, die das Atmen erschweren.

  • Augen - Die Entzündung kann fast jeden Teil des Auges befallen und schliesslich zur Erblindung führen. In seltenen Fällen kann Sarkoidose auch Katarakte und Glaukome verursachen.

  • Nieren - Sarkoidose kann den Umgang des Körpers mit Kalzium beeinträchtigen, was zu Nierenversagen führen kann.

  • Herz - Granulome in Ihrem Herzen können Herzrhythmusstörungen und andere Herzprobleme verursachen. In seltenen Fällen kann dies zum Tod führen.

  • Nervensystem – Einige wenige Menschen mit Sarkoidose entwickeln Probleme im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem, wenn sich Granulome im Gehirn und Rückenmark bilden. Eine Entzündung der Gesichtsnerven kann beispielsweise zu Gesichtslähmungen führen.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die Anzeichen und Symptome der Sarkoidose variieren je nachdem, welche Organe betroffen sind. Manchmal entwickelt sich die Sarkoidose allmählich und führt zu Symptomen, die über Jahre hinweg anhalten. In anderen Fällen treten die Symptome plötzlich auf und verschwinden dann ebenso schnell wieder. Viele Menschen mit Sarkoidose haben keine Symptome, sodass die Krankheit möglicherweise erst bei einer Röntgenuntersuchung der Brust aus einem anderen Grund entdeckt wird.

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Allgemeine Symptome

Bei vielen Menschen beginnt die Sarkoidose mit diesen Symptomen:

  • Müdigkeit

  • Fieber

  • Geschwollene Lymphknoten

  • Gewichtsverlust

 

Symptome der Lunge

Viele Patienten mit Sarkoidose leiden unter Lungenproblemen, die unter anderem auftreten können:

  • Anhaltender trockener Husten

  • Kurzatmigkeit

  • Keuchen

  • Schmerzen in der Brust

 

Hautsymptome

Manche Menschen, die an Sarkoidose leiden, entwickeln Hautprobleme, die unter anderem auftreten können:

  • Ein Ausschlag aus roten oder rötlich-violetten Beulen, die sich meist an den Schienbeinen oder Knöcheln befinden und sich warm und empfindlich anfühlen können

  • Entstellende Wunden (Läsionen) an Nase, Wangen und Ohren

  • Hautbereiche, die dunkler oder heller sind Wucherungen unter der Haut (Knötchen), insbesondere um Narben oder Tätowierungen herum

 

Augensymptome

Sarkoidose kann die Augen befallen, ohne Symptome zu verursachen, daher ist es wichtig, dass Sie Ihre Augen untersuchen lassen. Falls Augensymptome auftreten, können diese sein:

  • Verschwommenes Sehen

  • Augenschmerzen Starke Rötung

  • Lichtempfindlichkeit

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Diagnose & Diagnosekriterien

Sarkoidose kann schwer zu diagnostizieren sein, da die Krankheit in ihren frühen Stadien nur wenige Anzeichen und Symptome hervorruft. Wenn Symptome auftreten, können sie die Symptome anderer Erkrankungen nachahmen. Ihr Arzt wird Sie wahrscheinlich zunächst körperlich untersuchen und dabei auch Ihre Hautläsionen genau betrachten. Er wird auch Ihr Herz und Ihre Lunge abhören und Ihre Lymphknoten auf Schwellungen untersuchen.

Diagnostic tests can help exclude other disorders and determine what body systems may be affected by sarcoidosis.

 

Die folgenden Tests können empfohlen werden:

  • Röntgenaufnahme des Brustkorbs zur Überprüfung auf Lungenschäden oder vergrösserte Lymphknoten

  • Computertomographie (CT-Scan) bei Verdacht auf Komplikationen

  • Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Magnetresonanztomographie (MRT), wenn die Sarkoidose Ihr Herz oder Ihr zentrales Nervensystem zu beeinträchtigen scheint

  • Blutuntersuchungen zur Beurteilung Ihres allgemeinen Gesundheitszustands und der Funktionsfähigkeit Ihrer Nieren und Ihrer Leber

  • Lungenfunktionstests zur Messung des Lungenvolumens und der Sauerstoffversorgung des Blutes durch die Lunge

  • Augenuntersuchung zur Feststellung von Sehproblemen, die durch Sarkoidose verursacht werden können

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Behandlungen

Es gibt keine Heilung für Sarkoidose, aber in der Hälfte der Fälle geht sie von selbst zurück. Möglicherweise brauchen Sie nicht einmal eine Behandlung, wenn Sie keine signifikanten Anzeichen und Symptome der Krankheit haben, aber Sie sollten durch regelmässige Röntgenaufnahmen der Brust und Untersuchungen der Augen, der Haut und aller anderen betroffenen Organe überwacht werden.

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Labortests und -ergebnisse

Ihr Arzt kann anordnen, dass eine kleine Gewebeprobe (Biopsie) aus einem Teil Ihres Körpers entnommen wird, von dem angenommen wird, dass er von Sarkoidose betroffen ist, um nach den Granulomen zu suchen, die bei dieser Krankheit häufig auftreten. Biopsien können am einfachsten aus Ihrer Haut entnommen werden, wenn Sie Hautläsionen haben. Bei Bedarf können auch Biopsien aus der Lunge und den Lymphknoten entnommen werden.

PLAID

Die STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) ist eine autoinflammatorische Interferonopathie-Erkrankung vom Typ I, die abnormale Entzündungen im gesamten Körper verursacht, insbesondere in der Haut, den Blutgefässen, der Lunge und den Gelenken. Es gibt mehrere genetische Wege innerhalb von STING1, die eine Vielzahl von Symptomen verursachen, die sich bei jedem Patienten unterschiedlich auswirken können.

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Genetik & Epidemiologie

SAVI wird durch Gain-of-Function-Mutationen in TMEM173 verursacht. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Produktion eines Proteins namens STING, das an der Produktion von Beta-Interferon beteiligt ist. Diese Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass eine einzelne Kopie des Gens pathogen sein kann. Die Prävalenz ist unbekannt, in der medizinischen Fachliteratur sind bis heute mehr als 70 Fälle bekannt.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Die Anzeichen und Symptome von SAVI beginnen in den ersten Lebensmonaten und äussern sich typischerweise in Fieber (hohe oder niedrige Temperaturen), Hautausschlag, geschwollene Lymphknoten, periphere akrale Vaskulitis (kleines Gefäss)/Livedo reticularis, Muskelschwäche (Hypotonie) und Muskel-Skelett-Erkrankung Beteiligung (Myositis und Arthritis), Atemprobleme (interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose) und Müdigkeit.


Hautläsionen (neutrophiles Infiltrat) können im Gesicht, an Ohren, Nase, Fingern und Zehen auftreten und unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Zu den Komplikationen können eine Perforation der Nasenscheidewand oder die Amputation von Fingern oder Zehen gehören. Bei einigen Patienten wurde das Einschlagen von Nägeln beschrieben. Es wurden Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung und Gedeihstörungen festgestellt.


Kälteauslöser können Raynaud-Episoden auslösen, bei denen Finger und Zehen als Reaktion auf kalte Temperaturen weiss oder blau werden.

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Diagnose

SAVI wird durch Gentests diagnostiziert, bei denen Varianten im TMEM173-Gen gefunden werden.

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Behandlungen

Behandlungsschemata umfassen Steroide und immunsuppressive Therapien haben gemischte Ergebnisse gezeigt.
JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib blockieren die Wirkung der antiviralen Moleküle und haben klinische Wirksamkeit gezeigt.

 

Allerdings müssen Infektionen (Gürtelrose, virale Atemwegsinfektionen, Rotavirus enteritidis und Aspergillom in der Lunge) unter der Einnahme dieser Medikamente sorgfältig überwacht werden.

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Labortests und -ergebnisse

Bei SAVI kommt es zu einer Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und des C-reaktiven Proteins (CRP).

Schnitzler-Syndrom

Das Schnitzler-Syndrom ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die meist im Erwachsenenalter auftritt. Die Hauptmerkmale sind chronischer Urtikariaausschlag, wiederkehrendes Fieber, Arthralgie oder Arthritis, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS) und ausgeprägte systemische Entzündung. Die genaue Ursache dieser Erkrankung ist unbekannt; Die meisten Fälle treten jedoch sporadisch bei Patienten auf, bei denen die Erkrankung in der Familie nicht aufgetreten ist.

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Genetik & Epidemiologie

Es gibt kein identifizierbares Gen für das Schnitzler-Syndrom.

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Es wird geschätzt, dass in der Literatur über 300 Fälle gemeldet werden. Die meisten gemeldeten Fälle stammen aus den USA, Frankreich und Deutschland, wobei alle Patienten kaukasischer Herkunft sind. In China und Japan wurden einige Fälle gemeldet, wodurch die betroffene ethnische Bevölkerung zunahm. Das Schnitzler-Syndrom ist bei Männern leicht vorherrschend und das mittlere Erkrankungsalter liegt im mittleren Alter (35 bis 55 Jahre).

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Symptome, Schübe & Auslöser

Das erste klinische Anzeichen ist ein chronischer Urtikariaausschlag. Hautläsionen erscheinen als rosa oder rote Flecken (Bereiche mit Hautverfärbungen) oder leicht erhabene Plaques, die innerhalb von 24 Stunden verschwinden. Läsionen weisen ein neutrophiles Infiltrat auf und können an jedem Körperteil auftreten, eine Beteiligung von Gesicht und Extremitäten ist jedoch selten. Die Häufigkeit und Dauer der Schübe ist unterschiedlich und die Patienten entwickeln intermittierendes Fieber, das über 40 °C (104 °F) ansteigen kann und normalerweise nicht mit Schüttelfrost einhergeht. Häufig gehen mit dem Fieber auch Kopfschmerzen und Müdigkeit einher. Ungefähr 80 % der Patienten leiden unter Knochen- und/oder Gelenkschmerzen, da eine Knochenbeteiligung häufig vorkommt. Patienten können bei bildgebenden Untersuchungen Knochenläsionen und darüber hinaus eine vergrösserte Leber oder Milz aufweisen. Bei 20 % der Patienten wird eine Vaskulitis festgestellt, und einige Patienten haben eine Amyloidose entwickelt.

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Die Schübe dauern in der Regel 12 bis 36 Stunden und beginnen meist mit einem Ausschlag. Fieber kann unabhängig vom Ausschlag auftreten. 

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Häufige Auslöser sind Temperaturschwankungen, Stress und Bewegung.

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Diagnose & Diagnosekriterien

2012 Strassburg-Kriterien zur Diagnose eines Schnitzler-Syndroms

Hauptkriterien:

  • Urtikarielles Exanthem

  • Monoklonale Gammopathie (meist Typ IgM, selten IgG)

 

Nebenkriterien:

  • Rekurrierendes Fieber (> 38 °C) ohne identifizierbare Ursache

  • Knochenaufbauveränderungen festgestellt mittels Magnetresonanztomographie, Knochenszintigraphie oder Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase

  • Läsionale Hautbiopsie zeigt ein neutrophilenreiches Infiltrat

  • Labor mit Leukozytose oder Erhöhung des C‑reaktiven Proteins

 

Eindeutige Diagnose, wenn:

  • zwei Hauptkriterien und mindestens zwei Nebenkriterien bei einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgM

 

Wahrscheinliche Diagnose, wenn:

  • zwei obligatorische Kriterien UND mindestens ein Nebenkriterium bei IgM und zwei Nebenkriterien bei IgG

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Behandlungen

Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und kann eine Vielzahl von Medikamenten umfassen, darunter NSAR, Kortikosteroide, Immunsuppressiva, Interleukin-1-Hemmer, Colchicin, Dapson, Thalidomid, Rituximab und/oder Phototherapie.


Die Interleukin-1-Therapie ist in den meisten Fällen wirksam und die Patienten können eine langfristige Remission erreichen und aufrechterhalten. Patienten, die ähnliche klinische Merkmale aufweisen, aber nicht die diagnostischen Kriterien für das Schnitzler-Syndrom erfüllen, zeigten ebenfalls ein dramatisches Ansprechen auf IL-1-Behandlungen.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), das C-reaktive Protein (CRP), das differenzielle Blutbild, Immunglobuline (insbesondere IgM-, IgG- und IgG-Untergruppen), Serumamyloid A (SAA), Immunfixierung (IFE), Serum und Proteinelektrophorese umfassen (PE), Knochenscans und ggf. Hautausschlagbiopsie.


Zu den typischen Befunden gehört die monoklonale Gammopathie von IgM oder IgG, die in mehr als 90 % der Fälle erhöht ist. In bis zu 50 % der Fälle kommt es zu einer Anämie mit Thrombozytose, ausserdem können tastbare Lymphknoten und eine Leber- oder Milzvergrösserung vorliegen. Die monoklonale IgM-Komponente ist ein charakteristisches Merkmal der Krankheit. Eine entzündliche AA-Amyloidose kann eine schwerwiegende Komplikation sein.

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Pregnancy

Bei Patientinnen mit Schnitzler-Syndrom kommt es selten zu einer Schwangerschaft, da die ersten Symptome im Mittel meist nach dem gebärfähigen Alter auftreten.

PAPA

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung und ist durch tägliches Fieber, lachsfarbenen Ausschlag, Gelenkschmerzen oder Arthritis gekennzeichnet. Es handelt sich um einen Subtyp der häufiger auftretenden juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und betrifft nur einen kleinen Teil der Kinder. sJIA betrifft Männer und Frauen gleichermassen und kann jederzeit im Kindesalter auftreten, mit einem breiten Ausbruchsgipfel zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr.


"Systemisch" bedeutet, dass diese Krankheit den gesamten Körper betreffen kann, und „idiopathisch“ bedeutet, dass unbekannt ist, was die Krankheit verursacht. Bei vielen Patienten handelt es sich um eine lebenslange Erkrankung, die bis ins Erwachsenenalter andauert und ab dem 16. Lebensjahr als „Adult-Onset Still’s Disease“ (AOSD) bezeichnet wird.

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Genetik & Epidemiologie

Die genetische Untersuchung der Ursache der sJIA-Erkrankung ist im Gange. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass genetische Biomarker eine Vielzahl fehlregulierter Signalwege umfassen können, darunter HLA-DRB1*11 (mehrere verwandte Haplotypen), MIF-173, IRF5 und NLRC4. Weitere Ergebnisse haben gezeigt, dass Patienten mit IL1RN-Expression möglicherweise nicht auf die Anakinra-Therapie ansprechen.

 

Systemisch auftretende JIA hat eine geschätzte Inzidenz von 1/166.000 und eine Prävalenz von 1/32.000 in der pädiatrischen Bevölkerung und wird vermutlich durch eine Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Bei sJIA können die Symptome gleichzeitig auftreten oder über den Tag oder sogar die letzten Wochen verteilt auftreten und sind durch Schübe gekennzeichnet, zu denen Phasen schwerer Entzündung oder Verschlechterung der Symptome gehören, die Tage oder Monate andauern und dann in Remission übergehen können.


Das Fieber tritt immer wieder auf und ist oft hoch, wenn die Temperatur 39,5 °C (103 °F) erreicht. Typischerweise steigt das Fieber abends an und normalisiert sich innerhalb weniger Stunden. Dies ist ein wichtiges Kriterium für die Diagnose von sJIA. Das Fiebermuster kann jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich sein und zweimal täglich (morgens und abends) auftreten oder den ganzen Tag über anhalten.


Ausschlag: Ein flacher, blasser oder rosafarbener Ausschlag, abhängig von der Hautfarbe des Kindes, tritt häufig am Rumpf, an den Armen oder Beinen auf und kann sich im Körper bewegen. Der Ausschlag kann juckend sein oder auch nicht, dauert einige Minuten bis einige Stunden und geht häufig mit Fieberspitzen einher.

 

Arthritis: Arthritis ist das zweite und häufigste Anzeichen von sJIA. Die Symptome einer Gelenkschwellung, Schmerzen, Steifheit und Überwärmung verschlimmern sich meist morgens, nach einem Nickerchen oder längerer Ruhe/Immobilität. Es kann fünf oder mehr Gelenke betreffen, oder es betrifft nur eines und betrifft häufig die Knie, Handgelenke und Knöchel. Kinder mit sJIA können auch Arthritis in der Wirbelsäule (im Nackenbereich), im Kiefer und im Hüftgelenk entwickeln.


Nach dem Einsetzen von Fieber und Hautausschlägen können sich im Laufe der Zeit Gelenkprobleme entwickeln. Kleine Kinder sind oft nicht in der Lage, Gelenkschmerzen auszudrücken oder sich darüber zu beschweren, was den Diagnoseprozess erschwert. Es wird empfohlen, das Kind morgens auf Hinken oder die Bevorzugung eines Beins, Inaktivität oder Steifheit zu beobachten.

 

Lungen- und Organprobleme

Bei sJIA kann es zu Entzündungen oder Schwellungen der inneren Organe wie Herz, Leber, Lunge, Milz und Lymphknoten kommen. Anämie ist ebenfalls ein häufiger Befund.


Zu den Lungenerkrankungen, die bei Kindern mit sJIA auftreten, gehören pulmonale arterielle Hypertonie und interstitielle Lungenerkrankung. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie handelt es sich um hohen Blutdruck, der die Arterien in der Lunge und der rechten Herzseite beeinträchtigt. Eine interstitielle Lungenerkrankung liegt vor, wenn Lungengewebe vernarbt und der Sauerstoffgehalt im Blutkreislauf beeinträchtigt wird. Sollten neben blauen Lippen, Nägeln oder Fingern auch Anzeichen von Atembeschwerden wie Kurzatmigkeit auftreten, sollten Eltern umgehend ihren behandelnden Arzt benachrichtigen.

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Hoher Blutdruck (Hypertonie)

Atherosklerose ist die Ansammlung von Plaques (Fetten und anderen Substanzen) an den Arterienwänden, die Bluthochdruck verursachen, wie er bei Kindern mit sJIA auftritt. Dieses Problem ist höchstwahrscheinlich auf die anhaltende Entzündung zurückzuführen oder wird durch den starken Einsatz von Kortikosteroiden verursacht.

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Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS)

MAS ist die schwerwiegendste und lebensbedrohlichste Komplikation der sJIA und betrifft etwa 10 % der Patienten. Es verursacht eine schnelle und massive Entzündungsreaktion, die den Körper überwältigt und zu anhaltendem Fieber, Hepatosplenomegalie, Leberfunktionsstörung, Lymphadenopathie, Enzephalopathie, Purpura und Blutungen führt. Schwer betroffene MAS-Patienten entwickeln häufig ein lebensbedrohliches Multiorganversagen, das zu einer Fehlregulation des Zentralnervensystems, Nierenversagen, Atemnot und einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Problemen wie Hypotonie und Schock führt.


Auslöser von MAS können Virusinfektionen, Medikamentenänderungen oder ein zugrunde liegender Entzündungsprozess sein. Ein Grossteil der MAS-Patienten hat erhöhte Ferritin- und Leberenzyme, Anämie, abnormale Laktasedehydrogenase, häufige Thrombozytopenie und Neutropenie. Triglyceride sind häufig aufgrund der intravaskulären Gerinnung erhöht, was durch erhöhte D-Dimer-Werte nachgewiesen wird. 

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die von der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) entwickelten sJIA-Diagnosekriterien erfordern:

  • hohes Fieber für mindestens zwei Wochen

  • Arthritis (Gelenkschmerzen und -entzündung) in einem oder mehreren Gelenken für mindestens sechs Wochen

  • Nicht juckender makulöser oder makulopapulöser lachsfarbener Ausschlag (normalerweise am Rumpf oder an den Extremitäten lokalisiert, wenn Fieber herrscht)

 

Da es keine spezifischen medizinischen oder genetischen Tests für sJIA gibt, stellt ein Arzt in der Regel eine Diagnose auf der Grundlage der Krankengeschichte (Erinnerung an alle medizinischen Ereignisse und Familiengeschichte), einer körperlichen Untersuchung, klinischen Befunden, Labortests, bildgebenden Scans oder Ultraschalluntersuchungen und möglicherweise Hautbiopsie. Eine Augenuntersuchung zur Beurteilung einer Augenentzündung (Uveitis) kann erforderlich sein.

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Behandlungen

Das übergeordnete Ziel der Behandlung besteht darin, Entzündungen zu reduzieren, was verschiedene Arten von Eingriffen erfordern kann, darunter Medikamente, Physiotherapie und Operationen. Eine Heilung gibt es zwar nicht, eine spontane Remission ist jedoch möglich.


Eine frühzeitige Behandlung ist für eine schnelle Krankheitsbekämpfung unerlässlich. In den letzten Jahren kam es zu einer Revolution bei der Behandlung von sJIA, bei der auch biologische Medikamente zum Einsatz kamen. Der Standardansatz beginnt jedoch typischerweise mit NSAR und Kortikosteroiden.


Sobald die systemischen Symptome von SJIA verschwunden sind, können nichtbiologische, konventionelle krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) allein oder in Kombination mit Biologika zur Fortsetzung der Arthritistherapie eingesetzt werden. Im Gegensatz zu NSAR oder Kortikosteroiden können herkömmliche synthetische DMARDs Gelenkschäden verlangsamen. Das Behandlungsziel besteht darin, Schmerzen zu lindern und die Symptome zu kontrollieren.


Biologische Medikamente, die auf proinflammatorische Zytokine abzielen, wie Anakinra (IL-1α), Canakinumab (IL-1β) und Tocilizumab (IL-6), helfen bei der Behandlung sowohl der systemischen Entzündung als auch der Arthritis und verbessern die Prognose für pädiatrische Patienten erheblich. Diese Medikamente werden durch Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht.


Bei einem Prozentsatz (20 bis 40 %) der sJIA-Patienten kann eine biologische Anti-Zytokin-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder dem Verlust der Wirksamkeit der Medikamente mit der Zeit versagen. Neuere Biologika wie IL-18- und JAK-Inhibitoren, die auf IFNs (Interferonwege) abzielen, scheinen vielversprechende Therapien für sJIA und ihre Komplikationen SJIA-MAS und SJIA-LD zu sein.


Die meisten Kinder erhalten Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungsmittel und werden zu einer kalziumreichen Ernährung angehalten. Physiotherapie wird wahrscheinlich auch empfohlen, um die Muskelkraft aufzubauen und Schmerzen und Steifheit zu reduzieren.

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Labortests und -ergebnisse

sJIA kann nicht durch Blutuntersuchungen diagnostiziert werden. Allerdings können bestimmte Laborbefunde die Diagnose stützen oder widerlegen. Bei Kindern mit sJIA kommt es häufig vor, dass die folgenden Laborergebnisse vorliegen:

  • extrem erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen (WBC) und Blutplättchen

  • schwere Anämie aufgrund schlechter Eisenaufnahme

  • extrem erhöhte Ferritinwerte

  • erhöhte Entzündungsmarker (BSG und CRP)

  • negative antinukleäre Antikörper (ANA) und Rheumafaktor-Antikörper

Sweet-Syndrom

Das Sweet-Syndrom, auch bekannt als akute febrile neutrophile Dermatose, ist eine seltene Hauterkrankung, die durch Fieber und das Auftreten von entzündeten oder blasigen Haut- und Schleimhautläsionen gekennzeichnet ist. Die Ätiologie dieser Krankheit bleibt unklar, sie kann jedoch mit einer Funktionsstörung des Immunsystems, einer genetischen Veranlagung oder einem neoplastischen Prozess verbunden sein. In seltenen Fällen kann die Krankheit auch das Nervensystem beeinträchtigen.

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Genetik & Epidemiologie

Die Ursache des Sweet-Syndroms ist weiterhin unbekannt und kann durch eine Infektion (Infektion der oberen Atemwege oder Magen-Darm-Trakt), eine Krankheit (entzündliche Darmerkrankung, Lupus erythematodes oder rheumatoide Arthritis) oder bestimmte Medikamente (NSAIDs, DMARDs, Antibiotika usw.) ausgelöst werden. Gelegentlich kann es bei einigen Krebsarten auftreten. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 30 bis 60 Jahren, kann aber auch bei Säuglingen und älteren Menschen auftreten. Es besteht ein Verhältnis von 4:1 zwischen Frauen und Männern, was auf einen hormonellen Ursprung schließen lässt. Die Krankheit kann bei jeder ethnischen Zugehörigkeit und jedem Hauttyp auftreten.

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In einigen Fällen kann die Krankheit eine Folge hormoneller Veränderungen sein, die durch eine Schwangerschaft oder durch Störungen der Schilddrüse hervorgerufen werden. Dermatologische Manifestationen des Sweet-Syndroms können selten ein Zeichen für Blut-, Brust- oder Darmkrebs sein.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Zu den Symptomen des Sweet-Syndroms gehören hohes oder mäßiges Fieber, schmerzhafte Hautläsionen, die hauptsächlich an Armen, Hals, Kopf und Rumpf auftreten, schmerzende Gelenke und Muskeln, Geschwüre im Mund, Müdigkeit, Energiemangel und Unwohlsein, wunde rote Augen, Kopfschmerzen usw. Die Krankheit kann auch Auswirkungen auf die Knochen, das Nervensystem, die Nieren, den Darm, die Leber, das Herz, die Lunge, die Muskeln und die Milz haben.


Eine Beteiligung des Nervensystems, die als Neuro-Sweet-Syndrom (NSS) bezeichnet wird, ist eine seltene Manifestation, die zusätzlich zu Fieber und Hautläsionen mit einem enzephalitischen Syndrom einhergehen kann.


Die Schübe des Sweet-Syndroms können mit unterschiedlichen Symptomen gleichzeitig auftreten, die einzeln oder gemeinsam über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen auftreten können.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Die überarbeiteten Diagnosekriterien für das Sweet-Syndrom umfassen Folgendes:

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Hauptkriterien

  • Plötzliches Auftreten schmerzhafter erythematöser Plaques oder Knötchen

  • Überwiegend neutrophile Infiltration in der Dermis ohne Anzeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis

 

Untergeordnete Kriterien

  • Vorangegangen ist eine unspezifische Atemwegs- oder Magen-Darm-Trakt-Infektion oder Impfung ODER im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden hämatologischen oder viszeralen Malignität, einer entzündlichen Erkrankung oder einer Schwangerschaft
    Temperatur >38°C.

  • Laborwerte zu Beginn: BSG > 20 mm/h, positives C-reaktives Protein, segmentierte nukleäre Neutrophile und Banden > 70 % im peripheren Blutausstrich, Leukozyten > 8000/Mikroliter (drei von vier dieser Werte sind erforderlich).

  • Hervorragendes Ansprechen auf die Behandlung mit systemischen Steroiden (entzündungs-hemmende Glukokortikoide oder Steroide) oder Kaliumiodid.

  • Die Hautbiopsie ist eines der Hauptkriterien für die Diagnose. Alle Patienten weisen in der Hauthistologie ein neutrophiles Infiltrat auf.

 

Erforderliche Labortests zur Bestätigung der Diagnose:

  • Die Hautbiopsie ist eines der Hauptkriterien für die Diagnose. Alle Patienten weisen in der Hauthistologie ein neutrophiles Infiltrat auf.

  • Blutuntersuchungen mit hohen Neutrophilenwerten können bei der Diagnose hilfreich sein. Blutbild mit Differential: Mehr als 95 % der Patienten haben Leukozytose (>8 x 109/l) und Anämie (Hg < 12 g/dl). Bei fast der Hälfte der Patienten kommt es zu Neutrophilie (>70 % Neutrophile) und Thrombozytose (Plt > 400.000/mm3).

  • Entzündungsmarker: Über 95 % der Patienten haben eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) (> 20 mm/Stunde).

  • Schwangerschaftstest: Ein Schwangerschaftstest sollte bei allen menstruierenden Frauen durchgeführt werden, um ein schwangerschaftsbedingtes Sweet-Syndrom zu diagnostizieren oder auszuschliessen.

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Behandlungen

Systemische Kortikosteroide wie Prednison oder Prednisolon sind die Erstlinientherapie für die Mehrzahl der Patienten, auch für Patienten mit bekannter zugrundeliegender bösartiger Erkrankung. Es gibt kein Standarddosierungsschema, obwohl eine häufig verwendete Dosis 2 mg/kg/Tag ist, gefolgt von einer langsamen Dosisverringerung. Das Ausschleichen muss langsam erfolgen, da die Krankheit bei niedrigeren Dosen systemischer Kortikosteroide ausbrechen kann. Andere immunsuppressive Medikamente wie Ciclosporin, Dapson oder Indomethacin können verschrieben werden. Alternativen zu Kortikosteroiden sind: Dapson, Kaliumiodid und Colchicin (Colcrys, Mitigare). Topische Behandlungen, einschliesslich starker Steroidcremes oder -salben, können Hautausschlag oder Empfindlichkeit lindern.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Blutuntersuchungen sollten ein differenzielles Blutbild, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), p-ANCA (antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper) und ein c-ANCA-Panel gehören.

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Schwangerschaft

Das schwangerschaftsbedingte Sweet-Syndrom kommt selten vor (2 %), mit guter Prognose einer spontanen Besserung nach der Entbindung. Die Krankheit erhöht die Morbidität und Mortalität bei Säuglingen nicht. Es gibt keine empfohlenen Behandlungen für das Sweet-Syndrom während der Schwangerschaft.

SAVI

TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS) ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch lang anhaltende Fieberepisoden gekennzeichnet ist, die typischerweise etwa zwei bis drei Wochen lang auftreten, aber auch nur wenige Tage oder sogar einige Monate dauern können. Die Häufigkeit der Schübe kann bei jedem Patienten unterschiedlich sein. Die Krankheit beginnt typischerweise im Kindesalter vor dem 4. Lebensjahr. Einige Fälle traten jedoch auch im Jugendalter und sogar im Erwachsenenalter auf. Bei etwa 10 % der Patienten wurde über das Auftreten von TRAPS im Erwachsenenalter (über 30 Jahre) berichtet.


TRAPS können als Folge einer Amyloidose zu Nierenversagen führen. Amyloidose ist die Ansammlung von Proteinen in den Organen. Berichten zufolge betrifft sie etwa 15 bis 20 % der Patienten und ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität.

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Genetik & Epidemiologie

TRAPS ist eine autosomal-dominante Erkrankung und wird durch Varianten im TNFRSF1A-Gen verursacht, das den TNFR1-Rezeptor (Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1) kodiert. Die Prävalenz beträgt etwa eins pro Million. Jedes Kind einer Person mit TRAPS hat eine 50-prozentige Chance, die pathogene TNFRSF1A-Variante zu erben. Ungefähr tausend Fälle wurden in mehreren ethnischen Gruppen weltweit gemeldet und sind in der kaukasischen und asiatischen Bevölkerung weitverbreitet.

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Obwohl R92Q als unsichere Signifikanz eingestuft wird, ist es mit den Symptomen von TRAPS verbunden. Klinische Studien haben gezeigt, dass TRAPS-Patienten mit dieser Variante unter wiederkehrenden Entzündungsepisoden leiden, die von einer Behandlung mit IL-1-Inhibitoren profitieren.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Wiederkehrendes Fieber und Bauchschmerzen sind die Hauptmerkmale von TRAPS, wobei Häufigkeit und Intensität patientenspezifisch sind. Zu den charakteristischen Merkmalen eines Anfalls gehören ausserdem wandernde Myalgie, Schwellungen in den Extremitäten und Augenmanifestationen. Wenn ein Ausschlag auftritt, kann die darüber liegende Haut gerötet, empfindlich und schmerzhaft sein. Die damit verbundenen Hautläsionen beginnen meist als winzige Beulen (Makula oder Papeln), die sich ausbreiten und grössere Läsionen (Plaques) bilden.

 

Eine Augenbeteiligung kann sich in Form einer Bindehautentzündung, Schwellung oder Schwellung der Haut um die Augen (periorbitales Ödem) oder Uveitis äussern. Bei den Betroffenen können auch Gelenkschmerzen auftreten; und Entzündungen in verschiedenen Bereichen des Körpers, einschliesslich des Herzmuskels, bestimmter Gelenke, des Rachens oder der Schleimhäute, wie sie im Mund und im Verdauungstrakt vorkommen.

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Weitere Symptome sind:

  • Übelkeit oder Erbrechen

  • Aphthöse Geschwüre

  • Arthritis (Gelenkschmerzen)

  • Brustschmerzen

  • Pleuritis

  • Pharyngitis

  • Schüttelfrost

  • Hodenschmerzen und Leistenbrüche (nur für Männer)

  • Durchfall oder Verstopfung

  • Kopfschmerzen

  • Arthralgie (Gelenkschwellung)

  • Perikarditis

  • Lymphadenitis (zervikale Adenitis)

  • Asthenie/Müdigkeit

  • Odynophagie (Schmerz beim Schlucken)

 

Die Schübe dauern etwa drei Wochen, können aber je nach Schwere der Erkrankung kürzer oder länger sein. Schübe können spontan, in einem Muster oder nach Exposition eines Auslösers auftreten.

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Die Auslöser können je nach Patientenpopulation variieren und können durch emotionalen und körperlichen Stress, körperliche Aktivität/Training, Krankheit/Infektion, Trauma, hormonelle Veränderungen, Menstruation, Müdigkeit, Impfungen usw. verursacht werden.

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Diagnose & Diagnosekriterien

TRAPS wird auf der Grundlage einer genetischen Untersuchung, einer körperlichen Untersuchung, Laborergebnissen und der Familien-/Krankengeschichte diagnostiziert.

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Behandlungen

Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren werden zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und zur Vorbeugung von SAA-Amyloidose eingesetzt. Der IL-1β-Inhibitor Canakinumab (Ilaris) wird häufig in einer Dosierung von 150 mg alle 4 Wochen verabreicht und kann je nach Wirksamkeit auf bis zu 300 mg alle 4 Wochen erhöht werden. Patienten, die nicht auf dieses Medikament ansprechen, können von der Umstellung auf ein anderes Biologikum profitieren, darunter IL-1 (Kineret/Anakinra), IL-6 (Actemra/Tocilizumab) oder einen TNF-α-Blocker (Enbrel/Etanercept).


Zusatzmedikamente können zusätzlich zu den biologischen Medikamenten die Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Kortikosteroiden umfassen. Patienten mit Geschwüren im Mund können von der Einnahme von Colchicin profitieren.

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Labortests und -ergebnisse

Zu den Laborparametern sollten ein vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild (CBC), C-reaktives Protein (CRP) und/oder Serumamyloid A (SAA)-Spiegel, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Urinanalyse mit Proteinurie (hilft bei der Überwachung der Entwicklung einer renalen Amyloidose) gehören. und Marker für Autoimmunität, wie antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor und Komplementspiegel.


Während der Schübe zeigen Labortests häufig erhöhte Entzündungsindikatoren: erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Fibrinogen und Serum-Amyloid A (SAA). Die Analyse von Urinproteinen hilft, die Entwicklung einer renalen Amyloidose zu überwachen.

VEXAS

Das VEXAS-Syndrom (Vakuolen, E1-Enzym, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisch) ist eine monogene autoinflammatorische Erkrankung und ist durch systemische Symptome und die Beteiligung mehrerer Organe gekennzeichnet. Diese Krankheit verursacht entzündliche und hämatologische (Blut-)Erscheinungen.


Das VEXAS-Syndrom betrifft typischerweise ältere Erwachsene, vor allem Männer, wobei sich Anzeichen und Symptome der Erkrankung im Alter zwischen 50 und 70 Jahren entwickeln.

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Genetik & Epidemiologie

Das VEXAS-Syndrom wird durch somatische Mutationen im UBA1-Gen verursacht und später im Leben erworben. Diese Krankheit wird nicht vererbt, sondern erworben und daher nicht an die Kinder der betroffenen Personen weitergegeben. Fortschreitendes Knochenmarkversagen und myeloische Autoinflammation führen zu erheblicher Morbidität und Mortalität. Abhängig von der Schwere der Erkrankung kommen einige Patienten möglicherweise für eine Knochenmarktransplantation infrage.

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Symptome, Schübe & Auslöser

Bei Patienten mit VEXAS kann es zu einer Vielzahl entzündlicher Symptome kommen, die mehrere Organe betreffen, darunter:

  • Fieber

  • Hautausschläge (Dermatitis)

  • Knorpel im Ohr und in der Nase (Chondritis)

  • Lungenprobleme (Husten und Kurzatmigkeit)

  • Gelenkschwellung (Arthritis)

  • Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)

  • Extreme Müdigkeit

  • Reduzierte rote Blutkörperchen

  • Erhöhte Entzündungsmarker

 

Zu den hämatologischen Merkmalen von VEXAS gehören:

  • Anämie

  • Niedrige Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie)

  • Blutgerinnsel

  • Myelodysplastisches Syndrom, Multiples Myelom, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS)

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Diagnose & Diagnosekriterien

Bei älteren männlichen Patienten mit komplexen, sich überschneidenden entzündlichen und hämatologischen Merkmalen sollte an das VEXAS-Syndrom gedacht werden.

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Untersuchungen können Folgendes umfassen:

  • Bluttests (erhöhte Entzündungsmarker, Anämie, Thrombozytopenie und Lymphopenie)

  • Knochenmarkbiopsie

  • Hautbiopsie infiltrierter Hautläsionen

  • Gentests zur Identifizierung der UBA1-Genmutation

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Behandlungen

Derzeit gibt es keine standardisierte Behandlung für VEXAS. Patienten, die von dieser Krankheit betroffen sind, sprechen typischerweise schlecht auf die Behandlung an. Hohe Dosen von Kortikosteroiden bieten den beständigsten Nutzen für die entzündlichen Merkmale dieser Krankheit. Andere DMARDs und Immunsuppressiva sind unwirksam. Colchicin kann den Bedarf an Steroiden verringern.


Da VEXAS mehrere Organe betreffen kann, ist ein multidisziplinäres medizinisches Team erforderlich, insbesondere ein Rheumatologe und ein Hämatologe.


Die Langzeitprognose für Patienten mit VEXAS-Syndrom ist eher schlecht und da die meisten Patienten auf die Behandlung nicht mehr ansprechen, liegt die Sterblichkeitsrate bei 50 %.

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Labortests und -ergebnisse

Labortests sollten ein vollständiges Blutbild (CBC) mit Differentialblutbild, Ferritin- und Eisenspeicherung, entzündliche Akutphasenreaktanten wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA), Blutplättchen und Immunglobuline umfassen (ausschließen). für Monoklonalität) und Serumelektrophoresetest (SEP).

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Häufige Befunde für Vexas-Patienten laut der Vexas Stiftung sind:

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Hämatologische Diagnosen:

  • Myelodysplastisches Syndrom (49 %)

  • Multiples Myelom/monoklonale Gammopathie unbekannter Ursache (11 %)

  • Zytopenie(n) unbekannter Ursache

  • Makrozytäre Anämie (MCV > 100 fL)

  • Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 200 K/μL)

  • Venöse und arterielle Thrombose (Blutgerinnsel)

 

Entzündungsdiagnosen:

  • Rezidivierende Polychondritis (49 %)

  • Neutrophile Dermatose/kutane Vaskulitis (82 %)

  • Sweet-Syndrom

  • Riesenzellarteriitis

  • Polyarteriitis nodosa

sJIA

Das Yao-Syndrom (früher NOD2-assoziierte autoinflammatorische Erkrankung genannt) ist eine multiorganische polygene systemische autoinflammatorische periodische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von Fieber, Dermatitis, Arthralgien, Schwellung des distalen Beins, gastrointestinalen Beschwerden, Sicca-ähnlichen Symptomen und Schwellung der Augenlider gekennzeichnet ist. Als systemische Erkrankung betrifft das Yao-Syndrom selten die festen inneren Organe, kann jedoch durch ein chronisches Schmerzsyndrom und sogar eine Behinderung kompliziert sein.

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Genetik & Epidemiologie

Das Yao-Syndrom ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die mit NOD2-Genmutationen einhergeht. Es ist genetisch mit bestimmten NOD2-Sequenzvarianten verbunden, unterscheidet sich jedoch vom Blau-Syndrom.


Das Yao-Syndrom hat eine geschätzte Prävalenz von 1 von 100.000 Patienten weltweit, wobei die meisten Fälle in Amerika, Europa und Asien gemeldet werden. Studien deuten darauf hin, dass es zwar selten, aber möglicherweise häufiger bei Erwachsenen auftritt. Aufgrund begrenzter Forschungsergebnisse ist nicht bekannt, wie viele Fälle von Yao-Syndrom es weltweit gibt, und es scheint, dass Frauen häufiger davon betroffen sind als Männer.

 

Symptome, Schübe & Auslöser

Die häufigsten Symptome sind:

  • Hautausschlag

  • Arthritis

  • Fieber

  • Bauchschmerzen/Durchfall

  • Sicca-ähnliche Symptome

  • Schwellung der unteren Extremitäten

  • Mundgeschwür

  • Brustschmerzen

  • Pleuritis

  • Perikarditis

 

Gelenkschmerzen und arthritisähnliche Entzündungen treten häufig auf, vor allem in den Beinen, ebenso wie Schwellungen an Knöcheln und Füssen. Die Entzündung betrifft auch das Magen-Darm-System und führt bei mehr als der Hälfte der Betroffenen zu Anfällen von Bauchschmerzen, Blähungen und Krämpfen mit Durchfall. Trockene Augen und trockener Mund (beschrieben als „Sicca-ähnliche“ Symptome, was auf Trockenheit hinweist) werden bei etwa der Hälfte der Menschen mit dieser Krankheit berichtet. Weitere mögliche Symptome sind wunde Stellen im Mund, Brustschmerzen und eine Vergrösserung verschiedener Drüsen.


Die meisten Betroffenen entwickeln gerötete, entzündete Bereiche auf der Haut, sogenannte erythematöse Flecken oder Plaques. Diese Rötung tritt am häufigsten im Gesicht, auf der Brust und am Rücken auf, kann aber auch Arme und Beine betreffen. Einzelpersonen können unter verschiedenen Hautausschlägen leiden.


Einige Patienten berichten, dass sich ihre Symptome in neurologischen Problemen und Muskelschwäche manifestieren. Dies wird derzeit untersucht.

 

Die mit dem Yao-Syndrom einhergehenden Fieber- und Entzündungsepisoden sind trotz der Behandlung in der Regel kurz und treten immer wieder auf. In anderen Fällen können die Schübe mehrere Tage andauern und im Abstand von Wochen bis Monaten auftreten.

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Zu den von Patienten häufig genannten Auslösern gehören: kalte und heisse Temperaturen, körperliche Anstrengung, Dehydrierung, chirurgische Eingriffe, Infektionen, Menstruation, Stress, bestimmte Nahrungsmittel, Schlafmangel, Impfungen usw.

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Diagnose & Diagnosekriterien

Yao syndrome is diagnosed if 2 major criteria, at least one minor criterion, the molecular criterion, and exclusion criteria are fulfilled as shown below.

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Klinische Diagnosekriterien:

Hauptkriterien:

  • Periodisches Vorkommen > zweimal

  • Wiederkehrendes Fieber oder Dermatitis oder beides

 

Nebenkriterien:

  • Oligo- oder Polyarthralgie/entzündliche Arthritis oder Schwellung der distalen Extremitäten

  • Unterleibsschmerzen oder Durchfall oder beides

  • Sicca-ähnliche Symptome

  • Perikarditis oder Pleuritis oder beides

 

Molekulares Kriterium:

  • NOD2 IVS8 + 158 oder R702W oder beides oder andere seltene Varianten

 

Ausschlusskriterien:

  • Antinukleäre Antikörper mit hohem Titer

  • Entzündliche Darmerkrankung

  • Blau-Syndrom

  • Sarkoidose bei Erwachsenen

  • Primäres Sjögren-Syndrom

  • Monogene autoinflammatorische Erkrankungen

 

Das Yao-Syndrom wird meist im Erwachsenenalter diagnostiziert. Es handelt sich um eine lang anhaltende (chronische) Krankheit, deren Episoden über viele Jahre hinweg wiederkehren können.

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Behandlungen

Als Behandlungsmöglichkeiten der ersten Wahl kommen Glukokortikoide oder Sulfasalazin in Betracht. Einige Patienten reagieren möglicherweise auf Dapson und Colchicin. Eine biologische Therapie mit Interleukin IL-1, IL-6 und Tumornekrosefaktor-Alfa-Inhibitoren kann bei einigen Patienten mit refraktärer Erkrankung wirksam sein. Plaquenil und andere Medikamente werden derzeit untersucht.

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Labortests und -ergebnisse

Patienten weisen häufig keine erhöhten Entzündungsmarker auf. Ein vollständiges Blutbild (CBC), ein umfassendes Stoffwechsel-Panel (CMP), Ferritin, Immunglobulin-Panel und Tryptase sind in der Regel Teil einer routinemässigen Blutuntersuchung.

TRAPS

Yao Syndrom

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